c-TCD陽性的隱源性卒中的臨床及影像學特點

段景怡，陳蓓蓓

卒中是人類，特別是中老年人的常見病之一，居死亡原因的第2位[1]。其中，缺血性卒中約占全部卒中的87%[2]，且發病年齡逐年減小，給患者及其家庭帶來了沉重的心理及經濟負擔。根據國際類肝素藥物治療急性缺血性卒中試驗（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型[3]，缺血性卒中的原因及發病機制多種多樣。近年來，越來越多的研究表明，隱源性卒中占其中的16%～40%[4]，這給患者治療及預防帶來的極大的挑戰，影響患者遠期預后。隨著超聲心動圖特別是經食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）在臨床的廣泛應用，越來越多的證據表明，隱源性卒中與卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）有著密切的關系[5]，近期研究表明，約有44%的隱源性卒中合并有PFO。近年來，經顱多普勒發泡試驗（contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD）作為一種新型的檢查手段，在篩查PFO過程中具有快速、準確的優點[6]，被越來越多地應用于臨床。本研究采用c-TCD對本院急性缺血性卒中中隱源性卒中患者分型研究，探討c-TCD陽性的隱源性卒中的臨床及影像學特點，為隱源性卒中的病因預防提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 篩選2013年1月-2016年12月因急性缺血性卒中（發病2周內）在寶雞市中醫醫院腦病二科住院的患者（年齡18歲以上）。首先，由兩名腦病科主治醫師以上級別的醫師獨立分析患者卒中病因的診斷結果：包括血液學檢驗，高血壓、糖尿病、煙酒嗜好等常見危險因素判定，心電圖、超聲心動圖（所有患者均行經胸壁超聲心動圖），頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及腦血管評價[包括頸部血管超聲、計算機斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）或全腦血管造影]。隨后根據國際TOAST分型標準：①無責任病灶相關的大動脈粥樣硬化狹窄（＞50%）或閉塞；②不伴心房顫動、嚴重心臟瓣膜病變、心房黏液瘤等；③非腔隙性腦梗死；④除外動脈夾層、血管炎、藥物等其他卒中病因，符合上述條件則判斷屬于隱源性卒中。如果兩者存在分歧，則協商后做出最終判定。如果上述卒中患者的病因判定為隱源性卒中，則納入本研究，進一步行c-TCD試驗。

1.2 研究方法

1.2.1 經顱多普勒發泡試驗 采用Pioneer TC8080經顱多普勒超聲監測儀（德國Nicolet公司），監測大腦中動脈血流，將1 ml空氣與9 ml生理鹽水充分混合后經肘靜脈注射，分別觀察平靜呼吸及valsalva動作后40 s內的微栓子信號數量。診斷采用ICC（International Consensus Criteria）標準：陰性，無微栓子信號；Ⅰ級，l～10個微栓子信號；Ⅱ級，＞l0個微栓子信號但未形成雨簾；Ⅲ級，形成雨簾（均指單側大腦中動脈監測栓子數）。將Ⅰ～Ⅲ級定義為陽性[伴右向左分流（right-to-left shunt，RLS）]，微栓子陰性者定義為陰性（不伴RLS）[7]。

1.2.2 MRI檢查 入組患者均于發病2周內行頭顱MRI檢查，成像序列包括T1加權成像、T2加權成像、FLAIR序列、彌散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）及血管成像共同判定急性腦梗死及其腦動脈供血區域。根據腦動脈供血區域分為前循環梗死（大腦前動脈、大腦中動脈）、后循環梗死（椎基底動脈）和前+后循環梗死。根據急性腦梗死的具體位置分為皮層/皮層下區、深部灰質區及幕下區。急性梗死灶最大直徑≥15 mm定義為大梗死。如果同時出現多個急性梗死灶且多個病灶分布在皮層/皮層下區、深部灰質區及幕下區中的兩個部位或兩個部位以上的定義為多發梗死[8]。

1.3 統計學方法 所有數據采用SPSS 19.0進行統計分析。計量資料用（）表示，兩組間比較用t檢驗，計數資料比較用χ2檢驗。P＜0.05為差異有顯著性。

表1 c-TCD陽性組和陰性組一般臨床特征比較

表2 c-TCD陽性組和陰性組不同血管分部區影像學比較

表3 c-TCD陽性組和陰性組不同部位影像學比較

2 結果

2.1 臨床特征 研究期間共篩查749例急性缺血性卒中患者，其中142例被判定為隱源性卒中。因顳窗缺如、拒絕檢查、意識障礙或不能配合Vasalva動作未能完成發泡試驗患者29例，最終有113例患者參加本研究，年齡35～83歲，平均（58.8±10.0）歲，根據c-TCD試驗將監測到微栓子信號列為陽性組，未監測到微栓子信號的列為陰性組。陽性組60例，陰性組53例。陽性組患者中，分流量按ICC標準分級：Ⅰ級31例，Ⅱ級19例，Ⅲ級10例。陽性組患者中52例（86.7%）行經食管超聲檢查確診為PFO，分流束1.1 mm～3.0 mm，1例患者發現房間隔缺損，直徑1.2 mm，7例患者查經食管超聲及肺動脈CT血管造影未見異常。兩組患者的人口學特征和常見危險因素比較發現，陰性組對比陽性組，其年齡結構更大（P＜0.05），高血壓病、高膽固醇血癥、吸煙3項缺血性卒中相關危險因素更多見（P＜0.05），陽性組與陰性組無明顯傳統危險因素的病例比較差異有顯著性（P＜0.01）（表1）。

2.2 影像學特征 陽性組多發梗死較陰性組多，但比較差異無顯著性（P＞0.05）；兩組梗死位于的血管分布區比較，差異無顯著性（P＞0.05）。梗死部位兩組比較，陽性組梗死更多見于皮層/皮層下區域（P=0.004），而陰性組梗死更多見于深部灰質區域（P=0.015），幕下區域兩組比較差異無顯著性（P=0.79）。陽性組多發梗死4例，陰性組1例，兩組比較差異無顯著性（P=0.075）。陽性組大梗死24例，陰性組18例，兩組比較差異無顯著性（P=0.44）（表2、表3）。

3 討論

迄今為止，隱源性卒中病因檢出率仍然偏低，部分傾向于個體化診斷的研究得出隱源性卒中占卒中的比例為14%～22%[9]。本研究通過完善嚴格的相關血液學檢驗和影像學檢查，篩選出隱源性卒中患者共142例，占比為18.96%。其中113例患者行c-TCD，有60例（53.10%）結果為陽性[10]。這一結果提示，c-TCD是隱源性卒中安全有效的檢查手段，可以明顯提升隱源性卒中的病因檢出率，減少誤診、漏診，尤其對二級預防有指導意義。分析c-TCD陽性的隱源性卒中發現，這一類患者年齡更低，傳統的腦梗死危險因素包括高血壓病、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙、酗酒等更少，尤其是高血壓病、高膽固醇血癥和吸煙這3種危險因素。這提示，在缺乏傳統的腦梗死危險因素時，可能更需要進行包括c-TCD、TEE等檢查來協助明確病因。

正常情況下，人群中有20%～27%遺留有PFO[11]，在某些生理情況下（如心室收縮早期或Valsalva動作），右心房壓超過左心房壓力，則出現血液的RLS。PFO是出現RLS的主要原因，經c-TCD篩查RLS陽性診斷PFO的特異性可達93%[12-13]，其余少見的病因包括肺動靜脈畸形、其他心內結構異常等。常規的超聲心電圖對PFO檢測存在缺陷，而TEE由于技術及術中不適等原因，并未常規開展。筆者研究發現，在60例伴RLS的缺血性卒中患者中，52例（86.7%）存在PFO，這一比例也接近目前報道的文獻[12]，這提示在c-TCD篩查RLS陽性的患者中，進行TEE是必須的，c-TCD與TEE兩種檢查手段結合可提升隱源性卒中的病因檢出率。同時即使進行了TEE和肺動脈CT血管造影，仍有7例患者未發現原因，提示可能存在其他原因導致心臟血流出現RLS，當然也不除外存在更小的上述檢查手段未能發現的間隙。目前國際上仍然把TEE作為PFO診斷的金標準[14]，但考慮到TEE檢查本身的局限性（比如對過小的PFO可能存在漏診，Valsalva動作進行困難等因素），TEE對PRO的檢出率可能不及c-TCD高，這需要更多其他的手段來證明。

既往一項關于隱源性卒中及PFO相關性的大型前瞻性多中心研究結果表明，PFO組中高血壓、高脂血癥及吸煙的比例均顯著低于無PFO組[12]。本研究顯示，伴RLS患者無明確傳統危險因素的比例明顯高于不伴RLS患者，高血壓病、高膽固醇血癥、吸煙比例顯著低于無RLS患者，符合既往文獻，這一結果提示，伴RLS的隱源性卒中，其病因可能和PFO相關。但在本研究所有的隱源性卒中患者中，傳統危險因素仍占一定比例[高血壓（34.5%），糖尿病（8.0%），高膽固醇血癥（22.1%），吸煙（41.6%），酗酒（20.4%）]，提示在隱源性卒中的病因中，動脈硬化因素是不容忽視的。

既往研究指出，頭顱MRI上不同的表現通常能夠說明卒中病因，而MRI上多個缺血性病灶通常與心源性栓塞相關[15]。筆者研究發現，c-TCD陽性的隱源性卒中相對于c-TCD陰性的隱源性卒中，在梗死血管分布上影像學表現差異并無顯著性；在梗死部位上，c-TCD陽性的隱源性卒中在皮層/皮層下區域更多見，而c-TCD陰性的隱源性卒中在深部灰質區域更多見，兩組多發梗死差異無顯著性。這提示，不管是否合并c-TCD陽性，血管源性因素仍是隱源性卒中危險因素，這與傳統動脈硬化危險因素在隱源性卒中中存在一定比例是一致的。合并c-TCD陽性的隱源性卒中，病灶更多的位于皮層/皮層下區域等血管末端部位，另外，c-TCD陽性的隱源性卒中在多發梗死上較c-TCD陰性的隱源性卒中存在增多的趨勢，提示心源性因素可能在c-TCD陽性的隱源性卒中的患者中仍是一大危險因素，治療PFO等原發病可能在一部分患者中獲益，當然如何篩選出獲益人群仍需進一步研究。

心源性卒中常提示大面積腦梗死的可能，但本例c-TCD陽性的隱源性卒中和c-TCD陰性的隱源性卒中在大梗死例數上的差異無顯著性，考慮可能原因有兩種：①PFO本身存在的間隙過小；②c-TCD陽性的隱源性卒中其卒中原因可能并不一定與導致c-TCD陽性的病因（如PFO、肺動靜脈瘺等）相關。所以如何篩選出獲益人群仍是需要進一步解決的問題。

本研究樣本量偏少，尚需進一步增加樣本量以得出更為科學的結論。患者長期隨訪資料尚不完整，仍可進一步完善，以評估患者卒中后恢復及復發情況。

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