腦出血與同型半胱氨酸的臨床相關(guān)性分析

張英，崇麗寧，李繼梅

腦出血占卒中的10%～20%，具有較高的病死率及致殘率，嚴(yán)重威脅人類的健康[1-2]。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）屬于含硫氨基酸，它是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程的重要產(chǎn)物[3-4]。大量研究證實，高同型半胱氨酸（血清中同型半胱氨酸水平升高）是外周及顱內(nèi)血管動脈粥樣硬化、神經(jīng)源性和高血壓性心臟病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和心肌梗死的獨立危險因素[5]。

在過去的數(shù)十年里，已有研究證實高同型半胱氨酸通過誘導(dǎo)腦動脈粥樣硬化和動脈粥樣硬化血栓形成[6]，與缺血性腦血管病密切相關(guān)[7-9]，然而，同型半胱氨酸與腦出血間的關(guān)系尚很少有研究。本文旨在研究兩者之間的相關(guān)性及其臨床意義。

1 對象與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2010年1月-2014年12月在我院住院的腦出血患者146例作為腦出血組，其中男96例，女50例，年齡26～92歲，平均（63.29±15.55）歲，所有患者均符合2015年中國腦出血診斷指南的標(biāo)準(zhǔn)[10]。同時選取158例在我院健康體檢的正常人作為對照組，其中男83例，女75例，年齡28～89歲，平均（62.53±11.71）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往無高血壓、糖尿病等慢性疾病史，肝腎功能、心電圖檢查、頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）及胸片檢查等均無異常，并排除存在感染、使用糖皮質(zhì)激素等影響檢測結(jié)果的患者。將入選的兩組患者按年齡分為（本文旨在分析不同年齡段腦出血患者與同型半胱氨酸的關(guān)系，故詳細分組如下）：青年組（25～44歲），中年組（45～59歲），年輕老年組（60～74歲），老老年組（≥75歲），共8個亞組（表1）。

1.2 方法 患者于入院后48 h內(nèi)清晨空腹抽取EDTA抗凝血2 ml，收集血漿并于2 h內(nèi)利用全自動生化儀完成對血漿Hcy的檢測，測定值＞15 μmol/L判定為高Hcy血癥[11]。

入院后48 h內(nèi)空腹抽取枸櫞酸抗凝血3 ml，收集血漿并于2 h內(nèi)利用全自動儀器完成對血漿彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）的檢測，測定凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、D-二聚體、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)bg）。

1.3 異常檢查結(jié)果的判定 高Hcy血癥：血清Hcy＞15 μmol/L[10]；D-二聚體正常范圍：0～1.5 μg/ml；Fbg正常范圍：2～4 g/L；PT正常范圍：11～14 s；APTT正常范圍：28～42.5 s；凝血酶原時間活動度（prothrombin time activity，PTA）正常范圍：70%～120%；INR正常范圍：0.8～1.2。

表1 腦出血組和對照組各亞組性別分布比較

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)收集及統(tǒng)計采用SPSS 17.0數(shù)據(jù)統(tǒng)計軟件，計量資料以（）表示，采用t檢驗進行組間比較；計數(shù)資料以百分數(shù)表示，采用χ2檢驗進行組間比較。采用雙變量相關(guān)分析進行相關(guān)性分析，采用Logistic回歸分析多變量之間關(guān)系。以P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 腦出血患者中異常Hcy檢出率 腦出血組Hcy測定結(jié)果顯示，共有104例患者高于正常值范圍，其中男80例，異常檢出率為83.3%；女24例，異常檢出率為48.0%（表2）。

2.2 腦出血組與對照組各亞組檢測指標(biāo)比較腦出血組Hcy、Fbg水平與對照組各亞組比較均顯著增高（P=0.000）；PTA水平在中年組以上增高，與同齡對照組比較差異具有顯著性（P=0.004）；老老年組D-二聚體水平與同齡對照組比較顯著增高（P=0.000）（表3～表7）。

2.3 腦出血組和對照組患者年齡與Hcy水平之間的關(guān)系 雙變量分析結(jié)果顯示，對照組Hcy水平與年齡呈線性相關(guān)性（R=0.180，P=0.023），即年齡越高，Hcy水平越高。腦出血組Hcy水平與年齡不存在線性相關(guān)性。正常人的年齡每增長1歲，其血清同型半胱氨酸水平增加0.061 mmol/L。

2.4 腦出血組回歸分析結(jié)果 對腦出血組各因素與腦出血間的關(guān)系進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，Hcy、D-二聚體和Fbg為腦出血的危險因素（表8）。

表2 腦出血組不同性別患者同型半胱氨酸檢測結(jié)果比較

表3 腦出血組與對照組各指標(biāo)比較

表4 腦出血青年組與對照青年組各指標(biāo)比較

表5 腦出血中年組與對照中年組各指標(biāo)比較

3 討論

Hcy是一種含硫基的非必需氨基酸，體內(nèi)不能合成，只能從食物中的甲硫氨酸在肝臟、肌肉和其他組織中去甲基化轉(zhuǎn)變而來，是蛋氨酸代謝循環(huán)的重要中間產(chǎn)物[12]。人體的Hcy代謝依賴于葉酸及維生素B2、B6、B12等B族維生素，而非來源于食物。Hcy濃度主要受遺傳、疾病與藥物、飲食等因素影響[13]。

高Hcy與腦出血的發(fā)生和發(fā)展有密切的關(guān)系，但具體機制尚未完全闡明，考慮主要與以下影響因素有關(guān)。①影響血壓[5]：Hcy通過氧化還原反應(yīng)損傷內(nèi)皮細胞，和血管的過度增生使血壓升高；Hcy可以通過降低一氧化氮的生物利用度阻止酪氨酸生成蛋白質(zhì)的硝化作用，如肌動蛋白和肌球蛋白的生成；Hcy還可以通過激活特定的金屬蛋白酶，使膠原蛋白和彈性蛋白活性降解，從而導(dǎo)致血壓升高。高血壓是腦出血的獨立危險因素，Hcy通過升高血壓，影響腦出血。本研究表明，Hcy與年齡呈正相關(guān)，年齡越高，Hcy水平越高。在性別上，男性略高于女性，在75歲以前，相對于女性男性明顯多發(fā)，75歲以后男女比例相差無幾，可能與雌激素水平相關(guān)。這與其他研究是一致的[14-17]。不同年齡段的腦出血患者血清同型半胱氨酸水平均高于健康人，說明在腦出血的發(fā)生發(fā)展過程中，Hcy起著重要的作用。②影響血液凝血機制：Hcy可通過激活促凝血因子或誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞產(chǎn)生凝血因子，使纖溶酶原激活物抑制劑的功能充分表達出來；與此同時，Hcy還可通過抑制干擾蛋白C、血栓調(diào)節(jié)素及硫酸肝素合成的表達，使血管內(nèi)皮與纖溶酶原激活物的結(jié)合受到抑制，進而使內(nèi)皮細胞的纖溶活性受到干擾，血小板聚集黏附性增加，從而使機體纖溶系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)的平衡遭到破壞，誘發(fā)腦出血。本研究結(jié)果顯示腦出血患者血漿Fbg、D-二聚體水平顯著高于正常人水平，說明腦出血時纖溶活性增高，與VOSSEN等[18]報道相一致。腦出血發(fā)生時，由于腦水腫和出血壓迫，周圍腦組織損傷使組織因子迅速釋放，激活外源性凝血系統(tǒng)。血中凝血活性增強，又激活纖溶系統(tǒng)，溶解過多的纖維蛋白，形成纖維蛋白多聚體而止血[19]。故急性期血中D-二聚體水平顯著升高。

表6 腦出血年輕老年組與對照年輕老年組各指標(biāo)比較

表7 腦出血老老年組與對照老老年組各指標(biāo)比較

表8 腦出血危險因素Logistic回歸分析

綜上所述，腦出血的發(fā)生與血清Hcy水平有著密切的關(guān)系，但D-二聚體和Fbg水平升高與腦出血的發(fā)生是否相關(guān)，需要動態(tài)檢測腦出血的各個時期的水平。本研究的缺點是僅采集腦出血急性期，而沒有動態(tài)檢測腦出血各個時期這些指標(biāo)的變化。同時腦出血組男性比例偏高，這與腦出血在男性中的發(fā)病率高相關(guān)。關(guān)于腦出血部位及原因與Hcy之間的關(guān)系沒有詳細分析，還有待進一步研究。

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