卒中治療
——Zivin與阿替普酶

張和

Justin Allen Zivin（圖1）是美國神經內科醫生，曾任加利福尼亞大學圣地亞哥分校神經內科副主任，他對卒中研究的主要貢獻是引進了組織型纖溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，tPA），即阿替普酶（Alteplase）對卒中進行早期治療。

1985年，Zivin以第一作者身份在Science上發表了他對tPA的研究結果，開啟了卒中的治療時代。他文章的標題是“tPA減輕腦栓塞患者的神經損傷（Tissue Plasminogen Activator Reduces Neurological Damages after Cerebral Embolism）”。隨后Zivin四處呼吁，說服美國政府和美國國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）進行徹底改變卒中治療的臨床試驗。他的奮斗最終使美國食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準了tPA作為卒中治療藥物。tPA是1996年在爭議中被FDA批準的，也是FDA迄今為止唯一批準的一個卒中治療藥物。這也使醫生們第一次有了對付卒中的武器，可惜絕大部分患者與tPA無緣。

圖1 Justin Allen Zivin

圖2 tPA溶解血栓

tPA是人體分泌的蛋白質，可分解血塊/血栓（圖2）。在美國大概7%的患者能在發病后3 h到達急診室接受tPA治療，其中一半患者會好轉。2009年，美國北方的一個神經內科醫生Boris Vern在家里看電視，突然左半側身體失去知覺，說話困難。好在他是醫生，立即打了911電話，90 min后他接受了tPA治療，1 h后恢復正常，幾天后走出醫院。巧合的是Vern與Zivin是醫學院同學，Vern知道Zivin幫助開發并在卒中患者中推廣使用tPA（Zivin是阿替普酶生產公司Genentech的付薪顧問），他打電話向Zivin致謝。但是在少數患者身上，tPA會造成腦出血，危及患者的生命。所以FDA要求tPA必須在卒中后3～4.5 h內使用。狹窄的時間窗雖然安全，但也排除了絕大多數患者。在美國tPA價格昂貴，一針2000美元，保險支付大部分。另外保險公司會對醫院有大概1萬美元的額外資助，所以使用tPA對醫院有益。

早在20世紀70年代，心血管疾病專家（那時沒有卒中專家）Elliott Grossbard告訴Zivin說卒中無法治療。其實當時大多數人都是這樣認為的，可是Zivin不這樣認為。他有博士學位，他常說在他當住院醫師時，他的上級醫師經常批評他不按文章上寫的去做，因為Zivin認為那些文章寫得不對，而多數醫生往往因循守舊。當tPA剛剛進入臨床時，神經內科醫生大多不會使用，因為大家都認為卒中無治，根本沒有治療卒中的時間觀念，不習慣24 h準備治療卒中。急診室的醫生都不愿意使用tPA，美國很多醫院只好排神經內科醫生夜班，坐等卒中患者，幾乎造成一場醫療革命。Genentech的tPA臨床試驗進行了幾年，發表結果時受到無數人的攻擊，認為試驗方法有各種問題。保守的醫生太多，似乎越有威望越保守。美國高年資醫師似乎更關注tPA的并發癥，而忽略其療效；相反，年輕的醫生開始接受并使用tPA。20年后，醫院里使用tPA的醫生已經更換了一代。改變卒中治療的觀念：第一能治；第二有時間限制，要隨病隨治，爭分奪秒；第三有并發癥，要選擇患者。這些新觀念使美國神經內科醫生手足無措，直到美國更換了一代醫生才完成觀念的轉變。

Zivin對當時醫生不愿使用tPA，患者不知道tPA的情況很是焦急。他找美國心臟和卒中學會，要求在超級杯足球賽時做tPA的廣告，但是他負擔不了600萬美元的廣告費。雪上加霜的是患者開始起訴急診和神經內科醫生，開始有“醫鬧”，用tPA后有并發癥的患者和沒用tPA而殘疾的患者都開始起訴。當然Zivin歡迎后一種“醫鬧”，因為可以逼迫急診醫生使用tPA。可以說愛打官司的美國人幫助Zivin打贏了這場戰爭。

美國一年有近80萬卒中患者，其中14萬死亡，僅有7%的患者能接受tPA治療，只有10%的醫院有卒中中心，可以積極給予tPA。治療卒中好像是一個登月工程，經濟、政治、醫療、公眾教育都要參與，還要等一代人，當醫生和患者覺醒后，才能真正開展。Zivin孤軍奮戰了很久，因為要改變醫生和患者的觀念很難，這需要時間。因此，筆者非常佩服王隴德教授與巢保華處長進行了4年的卒中歷史性工程，用政府干預手段來改變人的觀念。他們用4年走完了美國20年的路程，因為他們使用了正確的方法，那就是代表國家向卒中宣戰（圖3）。中國卒中學會的成立，也大幅推動了卒中治療的全面發展。

圖3 王隴德院士等進行卒中宣傳

1963-1966年Zivi n在美國北部的Wisconsin州立大學學習，1966-1972年在芝加哥的西北大學攻讀醫學科學雙學位，在1967年拿到碩士學位，1972年成為醫學博士。他的博士論文與鼠腦糖代謝有關。Zivin在加州大學舊金山分校完成了神經內科住院醫師培訓，1978年結業。在哈佛大學麻省總醫院做神經內科助理教授，1985年去加利福尼亞大學圣地亞哥分校神經內科工作，直到2012年退休。Zivin已經發表了240多篇論文，其中一篇“缺血性卒中治療的最新進展”在1998年發表于《中國神經科學雜志》（Chin J Neuro）上。1995-1999年Zivin在FDA做評委，并為NIH評審課題長達20余年。Zivin同時做卒中動物模型和臨床試驗，這是他把tPA帶入臨床的原因之一。Zivin在他醫學事業的后期研究低能量紅外激光來治療卒中，并貢獻了他的全部精力。