脂肪栓塞性卒中的機制及治療進展

霍康，袁興運，陳晨，宋文峰，喬晉，羅國剛，韓建峰

脂肪栓塞性卒中（cerebral fat embolism）是一種罕見的卒中，是由于體外循環(huán)脂肪組織釋放進入血液系統(tǒng)循環(huán)引起的一組栓塞性卒中綜合征，可繼發(fā)于骨折、整形外科手術(shù)、胰腺炎、骨髓炎和脂膜炎、鐮狀細胞貧血等[1]，臨床表現(xiàn)差異很大，輕度可表現(xiàn)為譫妄，嚴重時可出現(xiàn)肢體偏癱，甚至昏迷，部分病例可合并出現(xiàn)癲癇發(fā)作和局灶性體征[2-3]。近年來隨著骨科手術(shù)和美容手術(shù)的開展，脂肪栓塞性卒中的病例不斷增多，為提高臨床醫(yī)師對該類疾病的認識，本文結(jié)合相關(guān)文獻，對該類疾病進行綜述。

1 脂肪栓塞綜合征

1.1 脂肪栓塞綜合征的機制 脂肪栓塞綜合征（fat embolism syndrome，F(xiàn)ES）多繼發(fā)于股骨、長骨、骨盆骨折，極少出現(xiàn)于無外傷情況下。閉合性骨折比開放性骨折更易出現(xiàn)脂肪栓塞。脂肪栓塞好發(fā)于男性，發(fā)病高峰在10～40歲之間，可能間接反映這個年齡組的高創(chuàng)傷率[4-5]。回顧性研究發(fā)現(xiàn)，0.17%的骨科出院患者罹患FES[4]，股骨骨折患者中其發(fā)病率為0.54%，多發(fā)骨折患者中發(fā)病率為1.29%。髖膝關(guān)節(jié)置換、骨髓輸注、骨髓移植等也可導致脂肪栓塞[6-8]。非骨折性脂肪栓塞的病因包括胰腺炎、鐮刀細胞貧血或地中海貧血等。近年來，隨著整形手術(shù)的普及，醫(yī)源性脂肪填充造成的脂肪栓塞病例報道也逐漸增多。

脂肪栓塞可能的病理生理機制包括：①機械學說：骨髓或軟組織受創(chuàng)傷后，髓腔內(nèi)高壓力造成靜脈竇開放，脂肪細胞破裂釋放小滴脂質(zhì)，直接進入破裂的血管，隨血循環(huán)機械地栓塞小血管和毛細血管，引起肺栓塞、腦栓塞等臨床表現(xiàn)[9]。②化學毒素學說：正常情況下，血液中脂類呈乳糜微粒，外傷應激后，交感神經(jīng)興奮，在神經(jīng)-內(nèi)分泌作用下，造成機體脂肪動員，乳糜微粒集結(jié)成脂肪球，栓塞小血管和毛細血管。游離脂肪酸也可進入血液循環(huán)，產(chǎn)生血管毒性反應，對腦和其他組織造成損傷，造成卒中[10]及凝血功能障礙。

1.2 脂肪栓塞綜合征的臨床表現(xiàn)和診斷標準脂肪栓塞臨床表現(xiàn)多樣，多出現(xiàn)在骨折、手術(shù)等損傷后24～72 h后，部分癥狀可在2周后出現(xiàn)[11]。部分脂肪栓塞患者可無臨床癥狀，心動超聲發(fā)現(xiàn)40%的骨科手術(shù)患者有脂肪栓塞[2]。有研究者對5例長骨骨折患者進行經(jīng)顱多普勒微栓子監(jiān)測，均在骨折后4 d內(nèi)在顱內(nèi)血管發(fā)現(xiàn)微栓子高信號，提示脂肪栓塞可在損傷后早期出現(xiàn)[12]。經(jīng)典脂肪栓塞綜合征的三聯(lián)征包括呼吸系統(tǒng)癥狀、皮疹和神經(jīng)功能異常，但50%的患者可無皮疹。

FES病理或尸檢可發(fā)現(xiàn)油紅染色陽性的栓子，但因標本獲取困難不易實施。FES目前的診斷標準包括Gurd's標準、Lindeque's標準以及Schonfeld's標準[4]（表1），但均有一定局限性。目前主要依據(jù)病史及臨床表現(xiàn)進行診斷：骨折或手術(shù)史后出現(xiàn)低氧血癥、無腦外傷史的中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，如合并皮疹時即考慮FES。部分合并凝血功能障礙患者可出現(xiàn)不明原因的貧血和血小板減少。

2 脂肪栓塞性卒中

2.1 脂肪栓塞性卒中的機制 脂肪栓子進入動脈循環(huán)后，可出現(xiàn)脂肪栓塞性卒中（cerebral fat embolism，CFE），目前認為，脂肪微粒通過兩種機制進入動脈循環(huán)[13]：①反常栓塞：反常栓塞發(fā)生時，脂肪微粒通過卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）或其他解剖結(jié)構(gòu)，經(jīng)右向左側(cè)分流直接進入左心房。②微栓子：脂肪微粒可直接通過肺部毛細血管進入動脈系統(tǒng)，這些脂肪微粒直徑小，不會引起顯著的肺損傷。

脂肪栓塞的部分癥狀出現(xiàn)于栓塞24～72 h后，因此有研究者提出，脂肪進入血液循環(huán)后的代謝產(chǎn)物，如游離脂肪酸，磷脂酶A2和炎性細胞因子白細胞介素1、白細胞介素6、腫瘤壞死因子α等具有促炎性作用，引起遲發(fā)性血管損傷[13-14]。此外，在交感神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)作用下，兒茶酚胺升高，活化腺嘌呤環(huán)化酶，繼而使脂酶活化，最后使乳糜微粒發(fā)生聚集反應，從而造成栓塞影響微循環(huán)。

近年來，隨著美容手術(shù)的不斷開展，醫(yī)源性CFE報道逐年增多[14]，可繼發(fā)于面部美容[15]、隆臀[16]等手術(shù)后。與長骨骨折等導致的脂肪栓塞機制不同，醫(yī)源性CFE多繼發(fā)于脂肪注射填充術(shù)后。目前認為，有3種機制可能參與醫(yī)源性CFE：①脂肪直接從注射部位進入腦血管。當進行面部輪廓整形抽吸自體脂肪移植時，為確保凹陷部位填充均勻，需要在受區(qū)內(nèi)呈扇區(qū)進行多隧道、多層次、多點分散注射，并在退針同時注入脂肪顆粒[17]。如果注射針未能準確進入骨膜和肌層之間，即可造成脂肪顆粒誤入顱面血管，出現(xiàn)偏癱、視野缺損、失明、失語、眶周軟組織壞死等癥狀[18]。②脂肪經(jīng)儲備交通支進入腦血管。面部分布諸多頸外動脈分支，顱面深淺動靜脈之間交通支開放是造成腦栓塞的原因。頸內(nèi)動脈系統(tǒng)和頸外動脈系統(tǒng)存在交通支（如枕動脈-椎動脈交通，咽升動脈-椎動脈交通，頜內(nèi)動脈-眼動脈交通等），這些吻合支在正常情況下處于功能性關(guān)閉狀態(tài)。當采用高壓注射器注射時，儲備側(cè)支開放，外來異物通過吻合支游走于顱內(nèi)外血管間，造成腦栓塞[19]。③脂肪栓子栓塞后繼發(fā)凝血功能障礙、酸中毒、血管收縮等。霍康等[20]曾報道一例面部填充手術(shù)后患者繼發(fā)頸內(nèi)動脈閉塞，頭顱CT可見脂肪栓子位于皮層，取栓過程中見靶血管痙攣明顯，推測發(fā)病機制與此有關(guān)。由于醫(yī)源性脂肪栓塞造成大量脂肪直接入血循環(huán)，預后常常不良。

表1 脂肪栓塞綜合征的3種診斷標準

2.2 脂肪栓塞性卒中的臨床表現(xiàn) CFE的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀差異很大，部分患者可無任何臨床癥狀，有癥狀的患者可出現(xiàn)從局灶性神經(jīng)功能障礙、輕微譫妄、皮質(zhì)盲、運動性失語到大面積腦梗死之間的臨床癥狀，嚴重時可導致昏迷甚至死亡[20]。近半數(shù)CFE患者可出現(xiàn)精神狀態(tài)變化，合并肺栓塞者可繼發(fā)出現(xiàn)低氧性腦病。CFE的死亡率介于5%～15%之間，合并呼吸功能衰竭者通常死亡率更高[21]。目前，對CFE患者認知功能的研究有限，有報道隨訪2例年輕患者，發(fā)現(xiàn)其認知功能障礙基本于發(fā)病4個月后恢復[21]。

CFE主要依據(jù)臨床診斷，影像學具有鑒別診斷價值。頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）可表現(xiàn)正常或出現(xiàn)特征性的低信號[22]。早期磁共振成像彌散加權(quán)像上可出現(xiàn)“星空”樣彌漫性點狀高信號影，損傷部位與臨床癥狀相符。磁敏感加權(quán)成像早期可提示腦微出血[23]，可持續(xù)至發(fā)生栓塞1個周以后。數(shù)天后T2加權(quán)像可見基底節(jié)、腦干和小腦深部白質(zhì)散在的高信號[24]。CFE尸檢可見腦內(nèi)廣泛點狀出血和微梗死[5]。磁共振異常信號數(shù)目與CFE患者格拉斯哥昏迷評分（Glasgow Coma Scale，GCS）呈正相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)缺血灶易消散性與2個月后不良預后負相關(guān)[24]。醫(yī)源性CFE則直接表現(xiàn)為損傷血管內(nèi)的梗死和出血。

2.3 脂肪栓塞性卒中的治療 CFE可能會導致嚴重的呼吸衰竭、難治性休克或腦死亡，目前尚無特效治療，主要采取對癥支持治療。有報道肝素可有效刺激脂質(zhì)活性，加速循環(huán)中脂質(zhì)清除，但肝素可能增加FES腦微出血風險，不建議常規(guī)使用，但可以用于預防靜脈血栓。有研究者曾報道酒精輸注可用于脂肪栓塞治療，作用機制可能與下列因素有關(guān)：①酒精抑制脂肪酶活性，使血中脂肪酸濃度下降；②酒精擴張血管，抑制脂肪酶活性，降低游離脂肪酸濃度。但應用酒精治療僅有2例病例報道，且此后無類似報道[25]。對于危及生命的FES，有人建議采取全身性糖皮質(zhì)激素如氫化可的松100 mg，3次/日，或靜脈注射甲潑尼龍，每日1～1.5 mg/kg[26]，但激素本身也可誘發(fā)脂肪栓塞。霍康等[20]曾報道1例對自體脂肪填充來源的脂肪栓子進行機械取栓治療的患者，采用血管內(nèi)治療的方式直接取出栓子，解除相應的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。術(shù)中采用的是Solitaire支架，其具有可塑性強，操控性好，術(shù)中可反復釋放回收的優(yōu)點，但作為一種編織支架，也具有網(wǎng)眼過大，捕獲栓子易脫落等缺點。實際操作中發(fā)現(xiàn)取出的脂肪栓子細碎，呈松散的油滴狀，無法進一步送病理檢查，提示對于醫(yī)源性CFE還需要選擇捕獲性更強的取栓裝置。

綜上所述，脂肪栓塞是臨床罕見的栓塞綜合征。長骨及骨盆骨折后，早期若出現(xiàn)呼吸窘迫合并神經(jīng)系統(tǒng)體征和皮疹瘀斑，需要考慮此疾病。卵圓孔未閉不是脂肪栓塞性卒中的完全必要條件。影像學對于脂肪栓塞性卒中具有鑒別診斷意義，急性期在磁共振彌散加權(quán)像上出現(xiàn)“星空”征，磁敏感加權(quán)成像可出現(xiàn)微出血。目前主要以對癥支持治療為主，重癥患者可應用糖皮質(zhì)激素，目前尚無肝素抗凝治療建議，可以嘗試急診支架取栓治療。

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【點睛】本文從病因、發(fā)病機制、臨床診斷及治療等方面，對脂肪栓塞性卒中進行了綜述，有助于提高對該類疾病尤其是醫(yī)源性脂肪栓塞卒中的整體認識，為臨床上對其識別、診斷和合理治療提供幫助。