阿替普酶靜脈溶栓治療急性后循環(huán)缺血性卒中患者的預(yù)后相關(guān)因素分析

車鋒麗，陳勝云，趙性泉，杜會(huì)山，魏建朝

卒中已經(jīng)成為人類致死及致殘的主要病因之一[1]。其中，缺血性卒中是主要的臨床類型，占到卒中的60%～80%。其中，后循環(huán)缺血性卒中約占所有缺血性卒中的20%，其臨床表現(xiàn)形式多樣、預(yù)后更差、病死率更高[2]。重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）是目前治療急性缺血性卒中最有效的藥物[3]。但是，即使對(duì)于發(fā)病時(shí)間窗內(nèi)的卒中患者積極給予rt-PA靜脈溶栓治療，仍有部分患者預(yù)后不佳。國內(nèi)外對(duì)靜脈溶栓治療急性缺血性卒中的預(yù)后影響因素進(jìn)行了相關(guān)研究[4-5]，但罕見有后循環(huán)缺血性卒中靜脈溶栓后預(yù)后影響因素的相關(guān)研究報(bào)道。

本研究通過對(duì)116例發(fā)病0～4.5 h的急性后循環(huán)缺血性卒中患者的資料進(jìn)行分組統(tǒng)計(jì)分析，探討影響靜脈溶栓后循環(huán)缺血性卒中患者短期預(yù)后的相關(guān)因素，旨在為提高此類患者的臨床治療提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 分析2013年12月-2015年12月由首都醫(yī)科大學(xué)附屬潞河醫(yī)院急診神經(jīng)內(nèi)科登記并收入神經(jīng)內(nèi)科病區(qū)的發(fā)病0～4.5 h急性后循環(huán)缺血性卒中患者，對(duì)于符合靜脈溶栓并獲得家屬知情同意的患者給予阿替普酶靜脈溶栓，未實(shí)行靜脈溶栓患者納入非靜脈溶栓組，給予口服抗血小板藥物、降脂及穩(wěn)定斑塊等常規(guī)卒中一級(jí)預(yù)防治療。對(duì)兩組患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)研究。

靜脈溶栓組納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者臨床癥狀體征及神經(jīng)影像學(xué)檢查符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》中的缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。②年齡＞18歲。③發(fā)病時(shí)間≤4.5 h。④患者或其家屬同意靜脈溶栓并簽署知情同意書。⑤患者獲得至少3個(gè)月的隨訪。⑥發(fā)病后24～36 h經(jīng)頭顱磁共振或頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）檢查證實(shí)為后循環(huán)缺血性卒中[7]。

非靜脈溶栓組納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者臨床癥狀體征及神經(jīng)影像學(xué)檢查符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》中的缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。②發(fā)病后24～36 h經(jīng)頭顱磁共振或頭顱CT檢查證實(shí)為后循環(huán)缺血性卒中[7]。③年齡＜18歲或＞85歲。④2013年美國心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）/美國卒中協(xié)會(huì)（American Stroke Association，ASA）指南推薦的靜脈溶栓的排除標(biāo)準(zhǔn)[3]：最近3個(gè)月內(nèi)有明顯的頭部創(chuàng)傷或卒中；癥狀提示蛛網(wǎng)膜下腔出血；最近7 d內(nèi)有不可壓迫部位的動(dòng)脈穿刺；有顱內(nèi)出血史；顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤；近期顱內(nèi)或脊髓內(nèi)手術(shù)；血壓高（收縮壓＞185 mmHg或舒張壓＞110 mmHg）；活動(dòng)性內(nèi)出血急性出血素質(zhì)，包括但不限于血小板計(jì)數(shù)＜100 000/mm3（100×109/L）；最近48 h內(nèi)接受肝素治療，活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，aPTT），高于正常范圍的上限；正在口服抗凝劑；國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）＞1.5或凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）＞15 s；正在使用直接凝血酶抑制劑或直接因子Ⅹa抑制劑，敏感的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)升高，如aPTT、INR、血小板計(jì)數(shù)和蛇靜脈酶凝結(jié)時(shí)間（ecarin clotting time，ECT），凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT），或適當(dāng)?shù)囊蜃英鷄測定；血糖濃度＜50 mg/dl（2.7 mmol/L）；CT提示多腦葉梗死（低密度范圍＞1/3大腦半球）；妊娠；癇性發(fā)作后遺留神經(jīng)功能缺損；最近14 d內(nèi)大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷；最近21 d內(nèi)胃腸道或尿道出血；最近3個(gè)月內(nèi)心肌梗死；伴嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙或嚴(yán)重糖尿病者或者無法配合檢查的合并精神病患者。⑤患者或其家屬不同意靜脈溶栓。⑥患者獲得至少3個(gè)月的隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非腦血管病事件、顱腦出血性疾病及外傷患者；②患者發(fā)病前長期臥床無自理生活能力者；③伴嚴(yán)重心、肝、腎等內(nèi)科臟器功能障礙或者無法配合檢查的合并精神病患者；④發(fā)病時(shí)間＞4.5 h；⑤患者無法獲得3個(gè)月隨訪；⑥發(fā)病后24～36 h經(jīng)頭顱磁共振或頭顱CT檢查證實(shí)為非后循環(huán)缺血性卒中[7]。

本研究共納入116例患者，其中靜脈溶栓組84例，男48例，女36例；年齡33～85歲，平均（61.4±11.5）歲；非靜脈溶栓32例，男17例，女15例；年齡46～84歲，平均（67.2±11.3）歲。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 兩組患者均收集一般人口學(xué)資料及基本資料，包括年齡、性別、既往高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)、高脂血癥、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、既往卒中/短暫性大腦缺血性發(fā)作（transient cerebral ischemic attacks，TIA），個(gè)人吸煙史，入院后血壓、血脂、血糖、血清同型半胱氨酸、血尿酸水平，基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分等，入院期間頭顱影像學(xué)特征及顱內(nèi)出血情況，90 d隨訪mRS評(píng)分及死亡率等指標(biāo)；靜脈溶栓組同時(shí)收集發(fā)病至溶栓時(shí)間，溶栓前NIHSS評(píng)分下降。該研究的臨床信息評(píng)估人員均參加完成了NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分專業(yè)培訓(xùn)。

1.2.2 安全性及有效性結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo) 主要安全性結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)為卒中后24～36 h出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）、癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）及90 d患者死亡情況。HT評(píng)價(jià)：卒中后24～36 h復(fù)查頭CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）影像評(píng)估出血轉(zhuǎn)化，參照歐洲卒中協(xié)作研究Ⅱ（The European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASS Ⅱ）分為以下兩型[8]：①出血性梗死（hemorrhagic infarction，HI）：梗死灶邊緣少量滲血；或梗死范圍內(nèi)片狀出血，但無占位效應(yīng)。②腦實(shí)質(zhì)出血（parenchymal hemorrhage，PH）：血腫形成并伴有占位效應(yīng)，或者出現(xiàn)在梗死灶遠(yuǎn)隔部位的出血。SICH依據(jù)既往國際試驗(yàn)常用的3種定義進(jìn)行評(píng)價(jià)：①歐洲卒中溶栓安全監(jiān)測研究（the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-MOnitoring STudy，SITS-MOST）標(biāo)準(zhǔn)[9]，定義為溶栓后24～36 h頭顱影像提示2型血腫，且伴有NIHSS評(píng)分較基線NIHSS評(píng)分或基線至溶栓后24～36 h期間的最低NIHSS評(píng)分增加4分或以上，或出血導(dǎo)致患者死亡；2型顱內(nèi)血腫定義為血腫體積超過梗死體積30%且有明顯占位效應(yīng)。②美國國立神經(jīng)病學(xué)和中風(fēng)研究院（the National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）標(biāo)準(zhǔn)[10]，定義為溶栓后頭顱影像復(fù)查提示出血，且伴有神經(jīng)功能癥狀或體征加重。③ECASS Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)[8]，定義為溶栓后頭顱影像復(fù)查提示出血，且伴有NIHSS評(píng)分較基線NIHSS評(píng)分或基線至溶栓后24～36 h期間的最低NIHSS評(píng)分增加4分或以上。主要有效性結(jié)局指標(biāo)為90 d mRS評(píng)分，結(jié)局預(yù)后良好定義為mRS＜2分[11]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示，兩組間比較采用四格表χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)。各組安全性及有效性結(jié)局比較的比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）和校正的OR值及其95%CI采用單因素和多因素Logistic回歸分析模型，所有單因素分析中具有顯著性差異的變量被納入到多因素回歸分析模型中計(jì)算校正的OR值。差異有顯著性定義為雙側(cè)P＜0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及基線特征 本研究共入組116例急性后循環(huán)缺血性卒中患者，其中成功給予阿替普酶靜脈溶栓治療的患者84例，非靜脈溶栓32例。靜脈溶栓組3個(gè)月預(yù)后良好53例（63.1%），預(yù)后不良31例（36.9%），其中發(fā)生出血轉(zhuǎn)化6例（7.1%），癥狀性顱內(nèi)出血3例（3.5%），死亡3例（3.5%）。非靜脈溶栓組3個(gè)月預(yù)后良好12例（37.5%），預(yù)后不良20例（62.5%），其中發(fā)生出血轉(zhuǎn)化5例（15.6%），癥狀性顱內(nèi)出血3例（9.3%），死亡3例（9.3%）。兩組在包括性別、高血壓、糖代謝紊亂、脂代謝紊亂、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心房顫動(dòng)、既往卒中/TIA病史、高同型半胱氨酸血癥、高尿酸血癥、吸煙史方面差異無顯著性；在年齡、基線NIHSS評(píng)分方面比較，差異有顯著性（P＜0.05）（表1）。

2.2 靜脈溶栓3個(gè)月不良預(yù)后的多因素非條件Logistic分析 靜脈溶栓組單因素分析顯示，3個(gè)月預(yù)后不良組和預(yù)后良好組在年齡＞60歲、發(fā)病至溶栓時(shí)間＞3 h、基線NIHSS評(píng)分＞14分、高血壓、脂代謝紊亂、心房顫動(dòng)、吸煙史方面比較，差異具有顯著性（P＜0.05）（表2）。多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、基線NIHSS評(píng)分、發(fā)病至溶栓時(shí)間、高血壓為影響卒中患者臨床預(yù)后的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）（表3）。

2.3 靜脈溶栓組與非靜脈溶栓組有效性及安全性結(jié)局指標(biāo)比較 在多因素Logistic回歸分析模型中，調(diào)整了年齡、基線NIHSS評(píng)分及高血壓水平等相關(guān)變量后發(fā)現(xiàn)，兩組在3個(gè)月良好預(yù)后方面比較，差異有顯著性（校正OR15.482，95%CI10.362～26.132，P＜0.0001），90 d死亡率比較，差異也有顯著性（校正OR0.137，95%CI0.051～0.463，P＜0.0001），但在癥狀性顱內(nèi)出血方面比較（ECASS Ⅱ定義），差異無顯著性（校正OR0.671，95%CI0.453～6.213，P=0.736）（表4）。

表1 靜脈溶栓組與非靜脈溶栓組基線資料比較

3 討論

急性缺血性卒中治療的關(guān)鍵在于盡早開通閉塞的血管，盡快恢復(fù)血流供應(yīng)以挽救缺血半暗帶。rt-PA是目前治療急性缺血性卒中最有效的藥物。多項(xiàng)國外大型臨床試驗(yàn)證實(shí)，靜脈溶栓治療可以改善急性缺血性卒中患者的臨床預(yù)后，也可顯著影響卒中患者的長期預(yù)后。但是，即使對(duì)于發(fā)病時(shí)間窗內(nèi)的急性缺血性卒中患者積極給予rt-PA治療，仍有30%～40%的患者遺留中至重度的殘疾[12]。國外研究證實(shí)，對(duì)于接受靜脈rt-PA治療的急性卒中患者，卒中的嚴(yán)重程度、癥狀性高血壓、CT上的早期梗死征象、持續(xù)大動(dòng)脈閉塞及接受溶栓的時(shí)間均為不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，急性后循環(huán)缺血性卒中發(fā)病更急驟，臨床癥狀更嚴(yán)重，預(yù)后更差。因此，進(jìn)一步探討分析此類患者預(yù)后的相關(guān)因素尤為重要。

表2 靜脈溶栓組3個(gè)月不良預(yù)后單因素分析

表3 靜脈溶栓組3個(gè)月不良預(yù)后的多因素Logistic分析

表4 靜脈溶栓組與非靜脈溶栓組有效性及安全性結(jié)局指標(biāo)比較

后循環(huán)與前循環(huán)的神經(jīng)血管不同，其解剖結(jié)構(gòu)和生理功能更復(fù)雜，臨床癥狀更嚴(yán)重，預(yù)后更差。目前國際上仍缺乏關(guān)于急性后循環(huán)缺血性卒中治療的大樣本臨床試驗(yàn)及指南。現(xiàn)在，關(guān)于后循環(huán)缺血性卒中靜脈溶栓仍采用2013年美國AHA/ASA發(fā)表的指南中關(guān)于靜脈溶栓的時(shí)間窗為4.5 h。大量臨床研究已經(jīng)證實(shí)，發(fā)病4.5 h之內(nèi)靜脈rt-PA溶栓治療可使急性缺血性卒中患者獲益[13-14]，但繼續(xù)擴(kuò)大時(shí)間窗則可能導(dǎo)致患者出血轉(zhuǎn)化及死亡率升高。因此，發(fā)病到溶栓時(shí)間窗的延長可以作為缺血性卒中患者靜脈溶栓預(yù)后不良的預(yù)測指標(biāo)。Marler等[15]在NINDS溶栓研究中指出，即使在發(fā)病3 h之內(nèi)，也是越早開始溶栓療效越好。在本研究中，將發(fā)病至溶栓時(shí)間＞3 h作為界點(diǎn)進(jìn)行研究，得出發(fā)病至溶栓的時(shí)間越短，患者的3個(gè)月臨床預(yù)后越好。

Weimar等認(rèn)為，年齡是影響卒中預(yù)后的重要因素[16-18]，年齡越大，缺血性卒中患者靜脈溶栓后發(fā)生預(yù)后不良和出血轉(zhuǎn)化的概率越大。同樣，2006年一項(xiàng)meta分析顯示，高齡患者較年輕患者靜脈溶栓后良好轉(zhuǎn)歸概率更小，死亡率更高[19]。

NIHSS評(píng)分目前已經(jīng)作為臨床評(píng)價(jià)卒中神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)并廣泛應(yīng)用。NIHSS評(píng)分既可反映卒中的嚴(yán)重程度，也與卒中的預(yù)后相關(guān)。NIHSS評(píng)分對(duì)大血管閉塞具有一定預(yù)測意義，NIHSS評(píng)分≥10分提示存在血管閉塞，而NIHSS評(píng)分≥12分則預(yù)示著存在大血管閉塞[20-21]。Boehme等[22]經(jīng)研究認(rèn)為NIHSS評(píng)分在評(píng)估急性卒中患者預(yù)后方面具有較高的敏感性和特異性，并把NIHSS評(píng)分12分作為最佳界值進(jìn)行預(yù)后判斷。Jauch等[3]研究認(rèn)為，隨著基線NIHSS評(píng)分的增加，3個(gè)月良好預(yù)后的患者比例明顯減少，當(dāng)NIHSS＞20分時(shí)，患者幾乎無法獲得良好預(yù)后。

Whiteley等[23]經(jīng)研究認(rèn)為，基線高血糖與靜脈溶栓不良預(yù)后密切相關(guān)，基線高血糖的缺血性卒中患者靜脈溶栓后預(yù)后不良的概率、癥狀性腦出血的發(fā)生率及死亡率都明顯升高。一項(xiàng)包含1098例患者的研究證實(shí)[24]，基線血糖＞8.0 mmol/L的患者癥狀性腦出血的發(fā)生率[校正的相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）1.69，95%CI0.95～3.00]及死亡率（校正RR1.5，95%CI1.2～1.9）均升高，而預(yù)后良好（mRS＜2）的比例則大大下降（校正RR0.7，95%CI0.5～0.9）。

本研究結(jié)果顯示，116例急性后循環(huán)缺血性卒中患者，其中成功給予靜脈溶栓患者84例，3個(gè)月隨訪顯示預(yù)后良好53例（63.1%），預(yù)后不良31例（36.9%），經(jīng)Logistic多因素回歸分析顯示，與預(yù)后不良相關(guān)的因素包括年齡、發(fā)病至溶栓時(shí)間＞3 h、基線NIHSS評(píng)分＞14分及高血壓，與以上文獻(xiàn)基本相符。但是，本研究存在以下一些缺憾，臨床樣本例數(shù)較少，為單中心的回顧性研究，缺乏對(duì)患者長期預(yù)后的隨訪，而且對(duì)于后循環(huán)卒中的溶栓治療策略缺乏進(jìn)一步的深入研究。今后需要臨床大樣本多中心靜脈溶栓預(yù)后預(yù)測模型幫助臨床醫(yī)師進(jìn)行快速評(píng)判并指導(dǎo)決策，使急性缺血性卒中患者獲得更好的臨床預(yù)后。

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