帕羅西汀對缺血性卒中不伴抑郁患者神經功能恢復的臨床療效觀察

潘小玲，程興，胡傳琛，王建偉，邵慧軍，傅亞明，孔慧梅，陳紅芳

2008年全國第三次死因回顧抽樣調查報告顯示，腦血管病已成為我國居民第一位死因。而在存活的腦血管病患者中，約有75%患者不同程度地喪失勞動能力，其中重度致殘者約占40%[1]。在腦血管病中，最常見的是缺血性卒中，占60%～80%。目前能顯著改善缺血性卒中預后的治療是迅速重建梗死區域血流供應，如重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA），但其有嚴格的使用時間窗，大大限制其臨床應用，發達國家溶栓監測報告顯示溶栓比例為4%～10%，我國溶栓比例更低，為1.9%～2.7%[2]。近年來研究發現，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI）在體外試驗及動物實驗中均能促進中樞神經損傷后神經再生[3-6]，國外一些小規模的臨床試驗結果也證實了這一作用[7-9]。SSRI類藥物無嚴格使用時間窗，價格相對較低廉，有成為缺血性卒中常規治療的潛質。本研究旨在觀察帕羅西汀片早期應用于中國急性缺血性卒中人群，對其運動和認知功能恢復的影響。

表1 兩組患者一般資料比較

1 對象與方法

1.1 研究對象 2012年1月-2014年6月我院神經內科收治住院的急性缺血性卒中患者，共170例，采用隨機數字表法分為治療組及對照組，各85例，因對照組中3例患者失訪，最終入組患者為167例，其中治療組（85例）及對照組（82例）。兩組患者性別、年齡、受教育程度、高血壓、糖尿病、血脂、煙酒嗜好、心臟疾病、美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分等結果比較，差異均無顯著性（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.1.1 納入標準 ①符合第四屆全國腦血管病學術會議制定的急性腦血管病診斷標準，并經頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查證實為急性腦梗死；②發病1周之內，意識清楚能配合檢查；③Fugl Meyer運動量表評分（the Fugl Meyer Motor Scale，FMMS）在55分以下和（或）Montreal認知評估量表（the Montreal Cognitive Assessment，MoCA）在26分以下[7，10]；④年齡50～80歲。

1.1.2 排除標準 ①NIHSS評分＞20分的嚴重卒中者；②有失語者；③卒中前有抑郁病史、正在服用抗抑郁、苯二氮類藥物，卒中后初次評定漢密爾頓抑郁量表（the Hamilton Depression Scale，HAMD）評分＞7分者；④經溶栓治療者；⑤患者發病后出現嚴重院內感染、褥瘡、心功能不全等影響神經康復者。

1.2 方法 ①對照組：入院48 h內缺血性卒中常規腦梗死二級預防及康復訓練。②治療組：（已對摘要進行修改）在對照組常規治療基礎上加用鹽酸帕羅西汀片（浙江尖峰藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20040533）10 mg/d×1周，之后20 mg/d口服治療，總的治療時間3個月。分別在入組時、入組后半個月、3個月及6個月時，采用FMMS量表、MoCA量表評估入組患者運動、認知功能損害/恢復情況；采用HAMD量表評估患者患病后是否合并抑郁狀態。同時對兩組患者治療后出現不良反應的種類、程度分別進行記錄。本研究未設置安慰劑，為開放式隨機對照研究，整個設計方案已通過浙江大學金華醫院倫理委員會的批準，并在研究對象入組時，已取得入組患者或授權親屬的知情同意。

1.3 統計學處理 使用SPSS 18.0統計軟件包對兩組患者的基線資料及各項量表評估結果統計分析。計量資料符合正態分布的，采用（）表示，兩組間均數比較采用t檢驗；計量資料不符合正態分布的，用中位數和四分位數表示，兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料采用例數及百分數表示，采用χ2檢驗；P＜0.05表示差異有顯著性。

2 結果

2.1 兩組FMMS量表評分比較 兩組患者入組后半個月FMMS量表評分比較，差異無顯著性（P＞0.05）；3個月、6個月時兩組FMMS量表評分比較，差異有顯著性（P＜0.05）。見表2。

2.2 兩組MoCA量表評分比較 對于MoCA量表評分＜26分者認定為存在血管性認知受損。對照組中存在認知受損的共72例，治療組82例，將兩組中存在認知受損的患者進行MoCA量表評分比較，結果提示3個月、6個月時差異有顯著性（P＜0.05）；而入組后半個月時兩組比較，差異無顯著性（P＞0.05）。見表3。

表2 兩組治療后FMMS評分比較

表3 兩組治療后MoCA評分比較（±s）

表3 兩組治療后MoCA評分比較（±s）

注：MoCA：Montreal認知評估量表

治療半個月（分） 19.69±3.84 20.89±3.74 0.052隨訪6個月（分） 21.78±3.08 22.98±2.64 0.010

表4 兩組治療后HAMD評分≥8分的患者比較

2.3 兩組HAMD量表評分比較 兩組患者在入組時HAMD評分均＜8分。將治療后兩組中出現HAMD評分≥8分的患者例數進行比較，結果顯示，兩組在6個月時差異存在顯著性（P＜0.05），而其余時段比較差異無顯著性（P＞0.05）。見表4。

2.4 不良反應 治療組9例出現不良反應，在服用帕羅西汀初期出現惡心、食欲減退5例次，視物模糊3例次，失眠1例次，程度均較輕，患者可耐受，解釋后無停服現象。

3 討論

如何促進卒中患者神經功能恢復一直是神經科學研究的熱點，目前認為中樞神經損傷后的恢復與神經再生和殘留部分的功能重組密切相關[11]。研究發現，缺血性卒中發生后，中樞神經系統存在自身修復和再生，如側腦室室管膜下區、海馬齒狀回等部位的神經干細胞能遷移到梗死部位，出現神經再生，新生血管的遷移以及新的神經突觸形成等[12-15]。而上述過程的順利進行依賴于局部的“和諧微環境”，包括腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、膠質細胞源性神經營養因子（glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF）等神經營養因子、神經遞質及神經抑制因子等[16]。在大鼠實驗中發現，SSRI類藥物能提高梗死部位BNDF、GNDF等神經營養因子的表達，促進梗死區域內神經發生和血管新生，最終治療組大鼠感覺、運動功能的恢復均明顯優于對照組[17]。提示該類藥物確實有可能通過上調神經營養因子表達，調節神經遞質釋放等途徑參與中樞神經系統損傷后的神經再生和功能重組。

SSRI類藥物因其可靠的抗抑郁療效和良好的依從性，被廣泛應用于卒中后抑郁的治療。研究者發現，該類藥物不僅能改善患者的抑郁癥狀，還能促進患者的神經功能恢復[18]。最初認為其主要是通過抗抑郁作用，改善了患者的痛苦情緒和軀體不適感，增強患者康復鍛煉的信心和主動性，從而促進患者神經功能的恢復。然而，國外一些小規模臨床研究發現，其對患者神經功能康復作用可能與其抗抑郁作用無關[7-9]。國內有關的臨床研究數據不多，為觀察SSRI類藥物對缺血性卒中且不伴抑郁的患者神經功能康復是否同樣具有促進作用，筆者進行了本研究。本研究共選取了167例缺血性卒中患者參與，其中治療組85例，對照組82例。所有研究對象在入組時HAMD評分均＜8分，即所有研究對象均不伴抑郁。研究結果顯示，在治療前及治療半個月時治療組與對照組FMMS評分及MoCA評分差異均無顯著性（P＞0.05），在治療3個月及治療結束后3個月兩組FMMS評分及MoCA評分差異存在顯著性（P＜0.05）。這提示帕羅西汀早期應用于急性缺血性卒中且不伴抑郁的患者，可以促進其運動及認知功能改善。同時還觀察到，治療結束后，兩組患者均有出現伴隨抑郁的患者，但治療組中出現抑郁的患者比例低于對照組，兩組比較差異存在顯著性，提示該類藥物可以預防卒中后抑郁的發生。這與國外一些小規模臨床試驗結果相符。法國Chollet等[7]的研究是一個隨機、雙盲、對照研究，共納入了113例伴有中至重度偏癱（FMMS評分≤55分）的缺血性卒中且不伴抑郁的患者，其中氟西汀組（20 mg/d）57例，安慰劑組56例，采用氟西汀和安慰劑分別治療3個月后，氟西汀組患者運動功能改善顯著優于安慰劑組（P＜0.05）。Mikami和Jorge等[8-9]的研究團隊則分別研究了氟西汀及西酞普蘭對缺血性卒中患者的運動功能及總體認知功能恢復方面的影響，結果發現，該類藥物對患者運動功能及認知功能都具有積極促進作用。

綜上所述，本次研究觀察到帕羅西汀對急性缺血性卒中不伴抑郁的患者運動功能及認知功能恢復可能具有促進作用。但本研究存在一定的局限性：第一，樣本量較小，且研究中未做到雙盲，為開放式隨機對照研究；第二，神經功能評價僅限于運動功能、認知功能，未對患者語言功能、獨立生活能力等方面的評估。但SSRI類藥物在神經可塑性方面的積極作用為缺血性卒中的治療提供了新的思路，相信隨著更多、更大規模的臨床試驗數據進一步指導和修正其在缺血性卒中患者的使用，SSRI類藥物有望成為缺血性卒中治療的新策略，這勢必大大改善此類患者的生活質量，同時減輕其給社會和家庭帶來的經濟壓力。

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