既往非瓣膜性心房顫動合并急性心肌梗死患者住院期間抗栓治療研究

趙明磊，畢齊

20%～30%的心房顫動（atrial fibrillation，AF）患者合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病[1]，且21%的心房顫動患者需行經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）或冠脈旁路移植術[2]。心房顫動是缺血性卒中的重要危險因素之一，可顯著增加急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者住院期間缺血性卒中發生[3]。二級預防方面，國內外指南或共識指出，心房顫動患者需使用口服抗凝藥物（oral anticoagulants，OAC）預防缺血性卒中等栓塞事件，ACS尤其PCI術后患者需行抗血小板治療以減少心血管事件[4-8]。2014歐洲關于非瓣膜性心房顫動（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）合并ACS和擬接受經皮冠脈或瓣膜介入術患者的抗凝治療管理共識（簡稱2014年歐洲共識）指出，NVAF合并ACS患者分別應用CHA2DS2-VASc評分（非瓣膜性心房顫動卒中風險評分）和HAS-BLED評分（不穩定、年齡、藥物治療或者飲酒評分）評估卒中和出血風險指導抗栓治療，但目前ACS合并心房顫動患者住院期間和二級預防抗栓策略的選擇仍是挑戰[9]。本研究回顧性調查既往NVAF合并急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者抗栓治療實際應用情況，并比較住院期間雙抗治療和腸外抗凝聯合雙抗治療兩者間的抗栓療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 檢索首都醫科大學附屬北京安貞醫院2010年1月1日-2015年12月31日因AMI住院且出院診斷為AMI和心房顫動患者785例，納入既往NVAF合并AMI患者143例，其中男96例，平均年齡（67.90±9.71）歲。納入標準：①年齡≥18歲，男女不限；②臨床診斷符合NVAF合并AMI，其中AMI包括急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）和急性非ST段抬高型心肌梗死（non ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI），且NVAF病史≥1個月；③病例信息完整，資料齊全。排除標準：①活動性出血；②伴出血風險增加疾病如血小板＜50×109/L、動脈瘤和凝血功能障礙等；③伴嚴重疾病如嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤等；④伴華法林和腸外抗凝等抗凝藥物或阿司匹林等抗血小板藥物禁忌證；⑤患者或家屬拒絕抗凝治療。

1.2 研究方法

1.2.1 采集內容 采用回顧性分析病歷方法，閱讀住院病歷資料。所有的醫療記錄由1名醫生調查，保證收集數據一致性，填寫紙質病例報告表，然后輸入電子數據庫。采集如下內容：①一般資料（包括年齡、性別、住院天數）。②既往病史：有無高血壓病、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、PCI術史、腦梗死或短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）、腦出血、消化道出血。③風險評估：卒中風險評估（CHA2DS2-VASc評分）和出血風險評估（HAS-BLED評分）。④住院期間抗栓治療和出院帶藥情況：包括阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛抗血小板治療及腸外抗凝（普通肝素、低分子肝素、依諾肝素、磺達肝癸鈉和比伐蘆定）和OAC（華法林、達比加群酯、阿哌沙班和利伐沙班）。⑤住院期間不良事件：包括出血性事件、缺血性事件和全因死亡事件。其中出血性事件采用出血學術研究會（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）出血定義：分為總出血事件（BARC 2～5）；輕微出血事件（BARC 2）；重大出血事件（BARC 3a，3b，3c和5）[10]。缺血性事件包括缺血性卒中、ACS再發和外周動脈栓塞。

1.2.2 抗栓治療情況 ①住院期間：雙抗（阿司匹林聯合氯吡格雷或替格瑞洛）；腸外抗凝聯合雙抗；華法林聯合雙抗；單抗（阿司匹林或氯吡格雷或替格瑞洛）；抗凝聯合單抗（腸外抗凝或華法林聯合單抗）；單獨抗凝（腸外抗凝或華法林）。②出院帶藥：雙抗；華法林聯合雙抗；單抗；抗凝聯合單抗；單獨抗凝。將住院期間使用雙抗治療和腸外抗凝聯合雙抗患者分為雙抗組和三抗組，比較兩組間基線資料、住院期間缺血性事件和出血性事件發生。

1.2.3 相關定義 ①心房顫動診斷標準根據2012年歐洲心臟病學會（The European Society of Cardiology，ESC）心房顫動患者管理指南，其中NVAF指不包含風濕性心臟病（二尖瓣狹窄為主）與心臟瓣膜置換術后的心房顫動[4]。②急性心肌梗死：STEMI診斷標準根據2012年ESC的STEMI管理指南[6]；NSTEMI診斷標準根據2015年ESC的非ST段抬高型ACS（non ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）管理指南[5]。③CHA2DS2-VASc評分包括充血性心力衰竭（左心室射血分數≤40%）、高血壓病、年齡≥75歲、糖尿病、卒中/TIA/血栓栓塞、血管疾病（既往心肌梗死、外周動脈疾病或主動脈斑塊）、年齡65～74歲、性別（女性），其中年齡≥75歲和卒中/TIA/血栓栓塞各為2分，其余均為1分[11]。HAS-BLED評分包括高血壓病、異常肝腎功能、卒中、出血、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）不穩定、年齡＞65歲、藥物或飲酒，其中異常肝腎功能各為1分、藥物或飲酒各為1分，其余均為1分[12]。④缺血性事件：缺血性卒中需影像學檢查或經神經科醫生會診證實存在。ACS再發定義為住院期間再發胸痛、胸悶等癥狀并且心電圖出現相應缺血性改變等。外周動脈栓塞需經超聲證實血栓存在。⑤全因死亡事件定義為各種原因導致患者死亡。

1.3 統計學方法 使用SPSS 22.0統計軟件。計量資料如符合正態分布用（）表示，不符合正態分布采用中位數（四分位數間距）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以頻數（率）表示，采用χ2檢驗及Logistic多因素回歸分析。以P＜0.05為差異有顯著性（連續正態分布變量應用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布的變量采用秩和檢驗，所有分析采用雙側檢驗）。

2 結果

2.1 一般情況 本研究共納入既往NVAF合并AMI患者143例，平均年齡（67.90±9.71）歲；男性96例（67.1%），女性47例（32.9%）；NS T EMI 72例（50.3%），S T EMI 71例（49.7%）；平均住院（8.07±6.32）d；CHA2DS2-VASc評分≥2分132例（92.3%）；HAS-BLED評分≥3分58例（40.6%）；既往合并高血壓105例（73.4%），糖尿病37例（25.9%），腦梗死或TIA 31例（21.7%），冠狀動脈粥樣硬化性心臟病62例（43.4%），PCI術后26例（18.2%），腦出血1例（0.7%），消化道出血5例（3.5%）；住院期間行PCI術68例（47.6%）。

2.2 既往NVAF合并AMI患者抗栓治療情況 ①入院前使用華法林抗凝治療比例占12.6%（18/143例）。②住院期間：大部分患者使用腸外抗凝聯合雙抗治療，比例占71.3%（102/143例）；其次23.1%（33/143例）使用雙抗治療。其余抗凝聯合單抗治療占2.1%（3/143例），均選用腸外抗凝聯合單抗；華法林聯合雙抗、單抗和華法林單獨抗凝治療比例分別占0.7%（1/143例）、2.1%（3/143例）和0.7%（1/143例）。③出院患者：134例出院患者中超過2/3患者使用雙抗治療，占76.9%（103/134例）；其次10.4%（14/134例）僅使用單抗治療。而華法林聯合雙抗比例僅占4.5%（6/134例），其余抗凝聯合單抗占6.0%（8/134例），華法林單獨抗凝占2.2%（3/134例），但無使用新型口服抗凝劑。

2.3 雙抗組和三抗組基線資料比較 雙抗組和三抗組兩組間基線資料比較，差異無顯著性。見表1。

2.4 住院期間雙抗組和三抗組不良事件比較①143例既往NVAF合并AMI患者平均住院天數（8.07±6.32）d，住院期間出現不良事件21例（14.7%），缺血性事件6例（4.2%），出血性事件9例（6.3%），全因死亡事件9例（6.3%）。②出血性事件：雙抗組輕微出血1例；三抗組重大出血1例（住院期間因腦出血死亡），輕微出血7例。雙抗組總出血事件、重大出血事件和輕微出血事件發生率均低于三抗組（3.0%vs7.8%，0vs1.0%，3.0%vs6.9%），但兩組間差異無顯著性（P＞0.05）。③缺血性事件：雙抗組1例患者同時發生腦梗死、外周動脈栓塞和ACS再發（住院期間因腦梗死死亡），TIA 1例。三抗組腦梗死1例（經頭顱計算機斷層掃描證實存在大面積腦梗死，于神經外科行去骨瓣減壓術，住院期間死亡），ACS再發3例。雙抗組總缺血性事件、腦梗死/TIA、外周動脈栓塞的發生率均高于三抗組（6.1%vs3.9%，6.1%vs1.0%，3.0%vs0），但兩組間差異無顯著性（P＞0.05）。見表2。

表1 既往NVAF合并AMI患者住院期間雙抗組和三抗組基線資料比較

3 討論

心房顫動是缺血性卒中的危險因素之一[3]。2012年ESC的心房顫動指南中建議CHA2DS2-VASc≥2分的NVAF患者需OAC抗凝治療[4]。本研究中143例入選患者存在NVAF病史≥1個月，CHA2DS2-VASc評分≥2分占92.3%（92/143例），而院前使用OAC抗凝治療患者僅占12.6%（18/143例），提示大多數既往NVAF合并AMI患者卒中栓塞風險高，而院前使用抗凝比例更低。

表2 既往NVAF合并AMI患者住院期間雙抗組和三抗組不良事件比較

ESC 2012年的STEMI管理指南和2015年的NSTE-ACS管理指南[5-6]，均指出STEMI和NSTE-ACS早期治療中無論是否行再灌注治療均需腸外抗凝聯合抗血小板治療。2014年歐洲共識對于正在使用OAC抗凝治療的NVAF患者發生ACS，早期抗栓策略傾向于持續性OAC抗凝聯合雙抗治療（Ⅱa，C），然而對于入院后超過24 h行有創治療且低風險NSTE-ACS患者和急性期直接行PCI術的STEMI患者傾向于停用OAC，建議腸外抗凝聯合雙抗治療（Ⅱb，B）[9]。本研究中18例（12.6%）入選患者院前正在使用華法林，然而住院期間持續性華法林聯合雙抗治療僅1例（0.7%）。值得注意的是，143例既往NVAF合并AMI患者雙抗治療占23.8%（34/143例），單抗治療占2.1%（3/143例），這些患者未使用任何抗凝治療，與本研究入組標準未規定AMI的發病時間有關，而且本研究未統計患者急診抗栓治療情況，這是本研究不足之處。

心房顫動可顯著增加ACS患者急性期住院期間栓塞事件尤其缺血性卒中發生，Lopes等[13]納入來自美國309家醫院的69 255例AMI患者，結果顯示心房顫動組較非心房顫動組患者住院期間卒中發生率顯著增高（1.3%vs0.7%，P＜0.0001)。一份系統評價納入涉及9000多例ACS患者的多項隨機對照試驗結果顯示，ACS患者急性期雙抗基礎上加用腸外抗凝藥物較雙抗治療顯著減少缺血性事件和降低死亡率，但是普通肝素和低分子肝素增加出血事件發生[14]。本研究比較AMI合并NVAF患者住院期間雙抗和腸外抗凝聯合雙抗的抗栓療效，雙抗組總出血性事件、重大出血事件和輕微出血事件發生率均較三抗組低（3.0%vs7.8%，0vs1.0%，3.0%vs6.9%），而總缺血性事件、腦梗死/TIA、外周動脈栓塞發生率均較三抗組高（6.1%vs3.9%，6.1%vs1.0%，3.0%vs0），但兩組間差異均無顯著性（P＞0.05）。然而值得注意的是，雙抗組發生缺血性事件2例，其中1例同時發生ACS再發、腦梗死和外周動脈栓塞（病情嚴重最后死亡），1例TIA，而且三抗組仍發生1例腦梗死，頭顱計算機斷層掃描證實為大面積腦梗死（病情嚴重最后死亡）。結果提示既往NVAF合并AMI患者住院期間腸外抗凝聯合雙抗較單獨雙抗治療缺血性事件發生率降低和出血性事件發生率增加，但未顯著降低缺血性事件和增加出血性事件，可能與本研究樣本量少有關，而且既往NVAF合并AMI患者住院期間發生缺血性事件的疾病嚴重程度重。

關于N VA F合并A C S患者的二級預防，2014年歐洲共識建議采用三重抗栓治療（OAC+阿司匹林75～100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d）繼以雙重抗栓治療（OAC+氯吡格雷75 mg/d或阿司匹林75～100 mg/d，最好為氯吡格雷）12個月，而后終身OAC抗凝治療[9]。其中三重抗栓治療時長并未明確，需考慮急診/擇期PCI手術、出血風險（HAS-BLED評分）和支架類型（藥物型支架或裸型支架）等因素，建議低出血風險（HAS-BLED＜3分）患者三重抗栓治療6個月和高出血風險（HAS-BLED≥3分）患者三重抗栓治療4周（Ⅱa，C）。本研究中143例既往NVAF合并AMI患者，大多數患者二級預防使用雙抗治療，占76.9%（103/134例），華法林聯合雙抗治療僅占4.5%（6/134例），另10.4%（14/134例）僅僅使用單抗治療，并未給予相關抗凝治療。結果顯示，既往NVAF合并AMI患者中二級預防抗栓治療實際應用三重抗栓治療比例很低，可能主要原因是增加出血風險，本研究僅僅記錄了出院患者的帶藥情況，并未隨訪進行預后的分析，這是本研究的不足之處。

目前，關于新型口服抗凝劑對心房顫動合并ACS患者的抗栓療效，數據主要來源于分別針對心房顫動和ACS患者隨機對照試驗的亞組分析，缺乏新型口服抗凝劑應用于心房顫動合并ACS患者的大規模臨床數據[9]。2014年歐洲共識針對NVAF合并ACS患者抗栓治療，OAC推薦了華法林和新型口服抗凝劑，但均為最低劑量（達比加群酯110 mg 2次/天，利伐沙班15 mg 1次/天和阿哌沙班2.5 mg 2次/天）[9]。2014年吳昊等[15]對北京安貞醫院住院且診斷為缺血性卒中和心房顫動的626例患者抗栓治療情況進行調查，結果表明僅1.3%患者使用新型抗凝劑（8/626例），3例為達比加群，5例為利伐沙班。本研究中無一例既往NVAF合并AMI患者使用新型口服抗凝劑，提示目前抗凝藥物仍以華法林為主，新型抗凝劑并沒有普及，還需要更多的臨床考驗。

本研究中仍有接近1/3既往NVAF合并AMI患者住院期間未使用任何抗凝治療，一方面與此類患者急診已進行再灌注治療（溶栓或直接PCI術）有關，另一方面與本研究入組標準未限定AMI的發病時間有關。由于本研究為回顧性研究，缺少急診就診數據和對隨后的抗栓策略效果進行預后分析，這是本研究的不足之處。

綜上所述，既往NVAF合并AMI患者住院期間部分患者未使用任何抗凝治療，雙抗基礎上腸外抗凝治療并未顯著降低栓塞事件和增加出血事件，且該類患者二級預防大多數選擇雙重抗血小板治療，選擇三重抗栓治療比例很低。

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