急性缺血性卒中與血糖波動關系的研究進展

曹風雅，鄧江山，趙玉武

血糖波動又稱為血糖變異（glycemic variability，GV）或血糖漂移，是指血糖在波峰波谷間的波動狀態，它受到調節血糖激素以及進食的影響，既是指日內餐后高糖和低血糖事件之間搖擺狀態，也可以是日間相同時間點的血糖差異。糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）是臨床常用的評估患者血糖控制情況的指標，但其并不能完全反映患者每日的血糖變化狀態，目前已有許多臨床研究開始關注血糖波動與糖尿病并發癥間的關系，并且發現血糖變異性大的患者發生糖尿病并發癥的風險更高。Taichung糖尿病研究發現時間依賴的空腹血糖變異增加了2型糖尿病患者罹患癌癥及死亡的風險[1]。體內外實驗發現血糖波動通過氧化應激反應等可導致血管內皮細胞凋亡增加及機體大血管粥樣硬化[2-5]。英國一項在新發糖尿病患者和正常人群中使用生長抑素抑制自體參與調節血糖激素的研究顯示，血糖波動在人體內造成的內皮損傷高于持續高糖，同時血糖波動中氧化應激的產物超過了穩定的持續高糖狀態[6]。

眾所周知，應激性高血糖會加重急性腦梗死患者的腦損傷[7]，這樣的損傷在非糖尿病應激性高血糖的腦梗死患者中影響更為顯著[8-9]，增加腦梗死后及溶栓后出血轉化[10]，加重患者神經功能缺損及預后不佳等。但急性腦梗死合并2型糖尿病的患者發生應激性高血糖卻與其短期預后不相關[11]。對腦梗死患者伴發應激性高血糖進行降糖治療似乎變得合理，然而，強化降糖治療并未得到研究者們想要的預期結果[12-14]，同時強化降糖還有可能導致低血糖從而加重患者的腦損傷。這些研究結果都提示急性腦梗死患者其預后并不僅僅是一次入院高糖能解釋的，血糖動態變化可能才是這種異常的本質表現。目前，已有一些關于血糖波動與急性期腦梗死患者不良預后相關的研究，本文將對此做出綜述。

1 血糖波動對血管影響的體外/內研究

目前關于糖尿病并發癥發生機制主要有以下4種學說：多元醇通路增加、糖基化產物形成、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）激活和己糖胺通路增加，高糖導致的氧化應激增加則可能是導致上述4個途徑啟動的首要和關鍵事件。血糖波動也可通過類似的代謝途徑導致氧化應激反應增加，從而造成血管內皮細胞損傷，并且其超過慢性穩定高血糖所造成的損傷。

體外實驗中，A. RISSO等[2]使用5 mmol/L、20 mmol/L及每日更替5 mmol/L和20 mmol/L的葡萄糖濃度培養人臍靜脈內皮細胞，結果發現高糖濃度與波動的葡萄糖濃度培養基中均存在細胞凋亡現象，而血糖波動的培養中細胞凋亡數更多，并且在葡萄糖濃度波動的培養基中無Bcl-2蛋白，而Bax蛋白增加更顯著。

Lisa Quagliaro等[4]在后續的研究中使用同樣葡萄糖濃度的培養條件，發現血糖波動較穩定高糖環境使人臍靜脈內皮細胞產生更多的細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1和8-羥基脫氧鳥苷，增加了E-選擇素的信使RNA表達、PKC活性；他們同時使用PKC抑制劑和PKCβ抑制劑干預，干預組中細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1、8-羥基脫氧鳥苷和E-選擇素表達減少，并通過抑制依賴PKC活化的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶這條途徑使活性氧過度生成，從而導致內皮細胞凋亡。上述現象在穩定高糖和血糖波動的條件中均存在，但在血糖波動的培養條件下更顯著。

體外實驗觀察到血糖波動通過氧化應激等途徑促使血管內皮細胞凋亡，而在體實驗由于動物血糖波動模型造模問題，只有少數研究在此領域取得進展。早期研究傾向于通過定期喂食及隨意喂食造成老鼠體內血糖波動，而Na Wu等[5]采用頸靜脈置管持續灌注糖水，成功構建血糖波動的動物模型，其將大鼠分為三組：生理鹽水對照組、高糖組[50%葡萄糖持續靜脈灌流，血糖控制在（20±0.5）mmol/L]和血糖波動組[根據血糖水平調整，每15 min間斷靜滴50%葡萄糖，血糖控制在（5.0±0.5）mmol/L～（20±0.5）mmol/L]。該實驗發現血糖波動組主動脈內皮細胞凋亡數高于持續高糖組和對照組，并且持續高糖組與對照組間的內皮細胞凋亡無差異，并且血糖波動會造成3-硝基酪氨酸表達增加、活性氧堆積、谷胱甘肽過氧化物酶活性下降。

2 血糖波動與急性缺血性卒中相關臨床試驗

早在20世紀60年代，研究者就已將血糖相關的研究視線投向了血糖波動，最初采用頻繁測量指末血糖和HbA1c評估患者血糖波動和控制情況，直到20世紀末21世紀初，持續動態血糖監測系統（continuous glucose monitoring system，CGMS）被批準用于臨床及研究，才開始出現不同規模的臨床實驗。最初，CGMS主要用于評估患者血糖波動與進食、運動、用藥等的關系，長時間動態監測血糖有利于發現患者日內及日間高糖事件和隱匿性低血糖事件發生時間等。隨著CGMS的廣泛應用，一些研究者開始將目光轉向其與糖尿病相關并發癥及非糖尿病患者罹患某種疾病預后的相關性。例如，在心血管疾病中，大量的研究表明血糖波動與罹患心肌梗死的患者發生主要心血管不良事件相關[15-16]。雖然已有多個研究證實入院高糖與急性心肌梗死患者并發癥和預后相關，但是入院高糖僅是一次血糖變化，而通過動態血糖監測至少反映了患者發病3 d內動態的血糖變化，不同的患者可能存在入院血糖相同，而血糖波動不一的現象，從而預后存在差異。Gong Su等[17]的一項單中心前瞻性隨訪研究，在222例連續入組的心肌梗死患者中使用CGMS監測患者72 h動態血糖，發現平均血糖波動幅度在預測患者發生主要心血管不良事件（再發心肌梗死、急性心力衰竭、心源性死亡）時是一個強有力的獨立預測指標，相反HbA1c卻不是。

在腦血管疾病中，一項關于蛛網膜下腔出血患者血糖波動的研究發現，GV高的患者其發生腦梗死的比例更大（高GVvs低GV，60%vs20%；P=0.006），故血糖變異對發生嚴重蛛網膜下腔出血后腦梗死具有預測價值[18]。遺憾的是，這項研究并未使用CGMS，僅采用了多次測量患者指末血糖，并且是單中心回顧性研究，也沒有說明這種現象發生的機制，研究者僅僅是推測其可能與患者出血后血管痙攣相關。Tracey A. Baird等[19]使用CGMS監測25例發病24 h急性腦梗死患者72 h動態血糖，并隨訪患者入院、發病第3天和第6天以及3個月頭顱磁共振，發現腦梗死后平均血糖升高患者其腦梗死體積較正常血糖組大，并且與患者不良預后相關。隨后的研究使用CGMS監測腦梗死患者血糖也都證實了卒中后持續高糖與患者腦梗死體積擴大相關[20]，以及血糖變異率大的患者神經功能恢復較小[21]。在血糖波動大的患者中檢測到氧化應激相關指標（例如8-異前列腺素F2α、丙二醛等）水平均增加[22]，研究者推測如體外實驗一樣，血糖波動導致機體發生氧化應激反應并且加重患者動脈粥樣硬化的程度，從而影響患者的預后。

3 結語和展望

早在40年前，有研究就已發現急性期腦梗死患者發生應激性高血糖與其不良預后相關[23]。近年來還發現應激性高血糖是校正了年齡、卒中嚴重程度、糖尿病病程以及腦梗死體積等危險因素后的獨立危險因素。雖說人們已經觀察到應激性高血糖是不利的因素，但是強化降糖對患者預后的改善卻仍有爭議。

Sarah E. Capes等[8]檢索了1996-2000年有關出血性及缺血性卒中血糖相關文獻，經過系統綜述評價發現在12個包括了出血性及缺血性卒中事件的研究中，非糖尿病患者存在應激性高血糖時其院內和30 d死亡率增加了3倍，而在糖尿病患者中存在應激性高血糖對于增加院內和30 d死亡率差異并沒有統計學意義；而若將卒中分為出血性和缺血性，非糖尿病患者發生缺血性卒中事件并存在應激性高血糖與其短期死亡率增加相關，而這樣的結果在糖尿病患者發生缺血性卒中事件或者出血性卒中事件中合并應激性高血糖卻無統計學意義。日本學者對375例發病24 h內前循環腦梗死患者的臨床資料進行回顧分析，發現在所有患者中血糖升高與患者的神經功能惡化獨立相關，并且在非糖尿病患者中，血糖升高與其梗死面積擴大獨立相關[9]。

從發現腦梗死后部分患者存在應激性高血糖到強化降糖治療備受爭議，再到糖尿病與非糖尿病患者發生應激性高血糖時其預后的不同，不禁讓人想到，是否在非糖尿病患者中因發病前無血糖異常，而發病后出現的應激性高血糖導致機體血糖波動幅度過大，加重梗死部位炎癥及氧化應激反應，從而破壞患者血腦屏障、影響患者最終腦梗死體積，最終導致患者預后不佳呢？導致這種差異的機制仍需要研究者們去探索發現。