冠心病合并2型糖尿病的調(diào)脂治療

馬侃侃，趙 坤，劉 松*

(青島大學附屬醫(yī)院心內(nèi)科，山東 青島 266000)

血脂異常與AS形成息息相關，目前LDL-C是血脂管理的首要關注目標，但有研究提示非HDL-C可能比LDL-C在預測AS的發(fā)展方面更有優(yōu)越性，因其代表所有致AS脂蛋白顆粒中膽固醇含量，主要包括極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白（IDL）、LDL。另有研究表明HDL-C是一個獨立的與CHD發(fā)生負相關的指標[1]，故提倡HDL-C作為心血管事件發(fā)生主要預測指標，尤其是在他汀治療使LDL-C達標患者[2]。除了膽固醇外，高TG與心血管事件發(fā)生風險相關性的研究也從未中斷[3]。證據(jù)表明在CHD合并T2DM心血管事件極高危人群，巧妙的調(diào)脂方案選擇，在緊盯LDL-C，全面優(yōu)化血脂譜，可進一步消滅心血管殘余風險、改善長期預后。

1 治療性生活方式改變

目前，血脂指南仍強調(diào)飲食治療和改善生活方式是血脂異常防治的基礎，無論選擇何種調(diào)脂藥物，都必須堅持控制飲食和改善生活方式，尤其CHD合并T2DM患者，其包括：限制膽固醇及脂肪攝入量，選擇使用富含膳食纖維及低升血糖指數(shù)的碳水化合物替代飽和脂肪酸，同時適當添加降低總膽固醇膳食攝取魚類ω-3魚油的攝入；保持中等強度鍛煉，調(diào)節(jié)能夠保持理想體重或減輕體重[4]。

2 降膽固醇藥物

2.1 他汀類藥物

他汀類藥物降低ASCVD事件臨床獲益大小與其降低LDL-C幅度呈線性正相關。CTTC的研究證實，糖尿病患者他汀治療明顯獲益，LDL平均降低1 mmol/L，全因死亡率下降9%，心血管不良事件下降約21%。MRC/BHF研究及CARD研究在驗證了他汀在糖尿病患者有效性的同時表明，服用他汀類的心血管獲益與糖尿病類型、糖化血紅蛋白水平及基線LDL水平無關[5]。HPS2-THRIVE研究表明，完全相同的他汀藥物和劑量，中國人群LDL-C降幅高于歐洲人群[4]。

2.2 膽固醇吸收抑制劑

依折麥布通過抑制腸道膽固醇的吸收，減少LDL-C，Apo B，non-HDL及TG。他汀類是CHD合并T2DM調(diào)脂首選藥物，依折麥布可用于他汀不能耐受或聯(lián)合使用。與他汀主要降低LDL-C不同，依折麥布可降低LDL-C、TG、TC，同時升高HDL-C，全面改善CHD合并T2DM患者血脂譜[6]。另T2DM患者通過上調(diào)NPC1L1蛋白，增加了腸道對膽固醇的重吸收，而依折麥布通過選擇性抑制空腸刷狀緣NPC1L1蛋白及通過增加肝細胞表面LDL清道夫受體，降低血漿中LDL濃度[7]。因此推測依折麥布更獲益于糖尿病患者。

2.3 膽汁酸螯合劑

膽汁酸螯合劑為堿性陰離子交換樹脂，可阻斷腸道內(nèi)膽汁酸中膽固醇的重吸收。其可增加LDL受體，減少LDL-C，non-HDL-C，apo B和LDL-P。膽汁酸螯合劑可改善CHD合并T2DM患者血脂譜[6]，同時增加胰島素敏感性，通過激活特定受體改善血糖[8]，從而更獲益于CHD合并T2DM患者，但不良反應較多，常見胃腸道不適、便秘，影響脂溶性維生素、葉酸等吸收。

2.4 PCSK9抑制劑

PCSK9是肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，與LDL受體結合并使其降解，從而減少LDL受體對血清LDL-C的清除。 歐盟管理局和美國FDA已批準alirocumab及evolocumab兩種注射型PCSK9上市。Lee P[9]發(fā)現(xiàn)：PCSK9抑制劑可以降低LDL 40%-70%，non-HDL及apo B 50%以上。GLAGOV研究[10]通過觀察evolocumab對CHD患者冠脈內(nèi)斑塊體積變化的影響，發(fā)現(xiàn)evolocumab可顯著降低LDL-C（36.6mg/dl vs93.0mg/dl，P＜0.001）及冠脈內(nèi)斑塊體積（斑塊退縮的比例64.3%），在LDL-C＜70mg/dl的CHD患者行亞組分析：試驗組使斑塊退縮的比例高達81.2%，而安慰劑組為48%，提示對于LDL-C＜70mg/dl的CHD患者，evolocumab組更獲益。可作為他汀類不能耐受時的選擇或他汀效果不佳時的補充。

2.5 其他

Anacetrapib：CETP抑制劑，通過促進HDL顆粒與含apoB的顆粒如CM、LDL和VLDL中的CE 與TG的交換，使膽固醇通過LDL受體被肝臟攝取形成膽汁排出體外，改善血脂譜。CETP抑制劑可以降低LDL-C，升高HDL-C 。REVEAL試驗[11]表明，Anacetrapib聯(lián)合他汀治療，較對照組，LDL-C下降約41%，HDL-C升高104%。在終點方面，較對照組降低心血管事件約9%。洛美他派：微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，通過抑制肝臟和小腸細胞合成 apo-B降低LDL-C，可降低LDL-C達40%，該藥不良反應發(fā)生率高，主要表現(xiàn)為肝功異常及脂肪肝。米泊美生：第二代反義寡核苷酸，主要針對Apo-B信使核糖核酸轉(zhuǎn)錄的反義寡核苷酸，抑制Apo-B合成，降低LDL濃度，目前處于臨床試驗階段。

3 降甘油三酯藥物

3.1 貝特類

貝特類通過激活過氧化增殖物激活受體酶體α和脂蛋白脂酶，降低血清TG，升高HDL-C。DAIS研究[12]納入418名CHD（冠脈造影至少單一病變）合并T2DM患者，隨訪3年，結果示TG降低 25%，HDL-C上升7%，TC降低10%，LDL-C降低6%，全面改善血脂譜。同時可改善冠脈動脈狹窄，降低心血管不良事件23%，證實了貝特類在CHD合并T2DM患者中心臟保護作用。HHS研究及VA-HIT研究也支持貝特類可降低心血管事件發(fā)生。另貝特類藥物改善T2DM患者胰島素抵抗，延緩糖尿病微血管事件如蛋白尿、視網(wǎng)膜病變等的進展，該作用獨立于其降血脂作用[4]。

3.2 煙酸

通過抑制脂肪組織中激素敏感脂酶活性、減少游離脂肪酸進入肝臟和降低VLDL分泌有關。大劑量時，可降低TC、LDL-C、TG、以及升高HDL-C。可以改善T2DM患者血脂譜，其呈劑量依賴性降低apo B，LDL-C，TG濃度，同時顯著提高HDL-C濃度。在他汀時代，他汀與煙酸類藥物的聯(lián)用在減少心血管事件方面未取得陽性結果，但可作為他汀不能耐受時的較好補充[4]。

4 聯(lián)合調(diào)脂

4.1 他汀聯(lián)合依折麥布

他汀類藥物與依折麥布分別通過影響膽固醇合成及吸收調(diào)脂，聯(lián)用使血清LDL-C在單用他汀基礎上再下降約18%，且不增加他汀類藥物的不良反應。IMPROVE-IT[13]試驗明確了他汀依折麥布在CHD合并T2DM患者中的益處，該研究含有4933名ACS合并T2DM患者亞組，觀察心血管死亡、非致死性心肌梗死、因不穩(wěn)定型心絞痛再次入院、冠狀動脈血運重建等組成的復合終點。結果提示：與非T2DM組患者相比，ACS合并T2DM組患者他汀聯(lián)用依折麥布可降低主要心血管事件達14%，而非T2DM患者僅降低主要心血管事件2%，且無統(tǒng)計學意義。在CHD合并T2DM人群，他汀聯(lián)用依折麥布可進一步減低LDL-C，全面優(yōu)化血脂譜，延緩動脈粥樣硬化病變的進展，不增加他汀類的不良反應。

4.2 他汀聯(lián)合貝特類藥物

他汀聯(lián)合貝特可顯著降低LDL-C、sLDL-c、TG以及升高HDL-C，其中非諾貝特聯(lián)合他汀的研究最多，證據(jù)最充分。兩者聯(lián)合主要用于糖尿病和代謝綜合征患者以及高危心血管風險患者他汀治療使LDL-C達靶目標后仍存在TG及HDL控制不佳者。BIP研究、FIELD研究及ACCORD研究[14]在他汀聯(lián)合貝特類藥物降低心血管事件方面，雖未取得陽性結果，但ACCORD研究亞組數(shù)據(jù)分析示：在高TG伴低HDL-C 的T2DM患者，聯(lián)合使用心血管獲益明顯。CHD合并T2DM患者多伴有高TG和（或）低HDL-C，提示貝特類可作為剩余風險干預的首選藥物[4]。

4.3 他汀聯(lián)合PCSK9抑制劑

他汀聯(lián)合PCSK9可顯著降低LDL-C，可用于經(jīng)生活方式加最大劑量調(diào)脂藥物治療后，LDL-C仍高于2.6 mmol/L糖尿病患者。ODYSSEY LONG TERM研究及OSLER-1和OSLER-2研究表明[8]他汀類聯(lián)合PCSK9抑制劑可取得心血管獲益，在LDL-C平均濃度為48mg/dL時，相對危險降低率約48-53%，其中糖尿病患者進行亞組分析示較單用他汀可以降低LDL-C約59%，心血管相對危險降低率約42%。FOURIER研究[15]納入27564名在他汀治療后，LDL-C仍高于70mmol/L的ASCVD患者，隨機分為2組，試驗組給予他汀+Evolocumab，對照組給予他汀加安慰劑，觀察終點為因不穩(wěn)定性心絞痛再入院、心血管死亡、心肌梗死等。隨訪2.2年，研究發(fā)現(xiàn)，試驗組主要符合終點事件下降15%，次要終點終點事件下降20%，且安全性良好。

5 總 結

脂質(zhì)代謝紊亂為動脈粥樣硬化性疾病進展的核心環(huán)節(jié)。CHD合并T2DM這一心血管事件極高危人群，更需進行嚴格的血脂管理，以改善臨床預后。膽固醇與動脈硬化性疾病的發(fā)展及心血管事件的發(fā)生之間關系密切，降低LDL-C可以顯著延緩動脈粥樣硬化性疾病的進展、降低心血管事件發(fā)生。降低LDL-C獲益主要取決于LDL-C降低的程度，與所用何種藥物無關，且降LDL-C獲益與基線LDL-C水平無關。LDL-C仍是CHD合并T2DM患者的首要關注目標。研究證實LDL-C每下降1mmol/L，主要心血管事件相對危險降低20%，全因死亡率降低10%[4]。他汀類藥物仍然是CHD合并T2DM患者首選調(diào)脂藥物，但并非唯一藥物。現(xiàn)有充分證據(jù)表明他汀聯(lián)合非他汀藥物可帶來顯著臨床獲益，尤其是我國患者對于大劑量他汀耐受性差，在常規(guī)劑量他汀治療后血脂仍不達標者。另外，CHD合并T2DM患者有其特有血脂異常譜，即TG升高、HDL-C降低、LDL-C升高或正常以及高濃度的小而致密的低密度脂蛋白顆粒（sLDL），研究表明，在降低LDL-C的同時，改善TG、HDL-C的水平，也有明顯獲益[6，8]。對于CHD合并T2DM患者，他汀的核心地位不容質(zhì)疑，但同時根據(jù)患者具體情況適當聯(lián)用的其他調(diào)脂藥物，全面的評估及改善患者血脂譜，可使患者獲得更好的長期預后。

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