維生素D缺乏的風險危害和防治

汪子偉 卓廣超

作者：310006 杭州市第一人民醫(yī)院

人類因佝僂病而發(fā)現了維生素D（VD），而在征服佝僂病后，人們以為VD缺乏造成的健康問題已經解決了。但事實上，VD缺乏狀況依然嚴峻，諸多專業(yè)調查報道了全球不同地域、種族和年齡的人群均存在較高比例的VD缺乏。VD缺乏發(fā)生在胎兒和幼年會引起生長遲緩、骨骼畸形，并增加日后髖部骨折的風險；而發(fā)生在成年人則會促進或加重骨質減少和骨質疏松，導致肌無力并增加跌倒和骨折的風險。近年來，人們更為關注的是VD的非骨骼效應，大量文獻報道其在減少較多慢性疾?。òò┌Y、自身免疫性疾病、傳染性疾病及心血管疾?。╋L險方面起著重要作用。VD又成為當今臨床醫(yī)學關注的熱點。

1 維生素D缺乏及其原因

VD是人體通過暴露于日光而自身合成的維生素，其經代謝成為控制細胞增殖分化的重要激素。日光中的紫外線B（波長290～315nm）能穿透皮膚并將7-脫氫膽固醇轉變?yōu)閂D3。人類靠陽光難以滿足對VD的需求，在進化過程中，食物成為VD的重要來源。來自皮膚和食物的VD在肝臟轉化為25-羥VD［25（OH）D］，其與蛋白結合成為體內主要的貯存方式。25（OH）D根據需要在腎臟及其他組織轉化為其活化形式1，25-二羥VD［1，25（OH）2D］，后者具有激素樣作用，不僅調節(jié)血液鈣磷水平，且還控制人體細胞的200多個重要基因，決定細胞增殖、分化和凋亡等功能［1-2］。

盡管在正常人血清VD的最佳標準上尚未達成共識，但VD缺乏已經被大多數專家定義為25（OH）D水平＜20μg/L（50nmol/L）。這是在評估全球10億VD缺乏和不足人群資料的基礎上確立的。根據這個定義，估計有40%～100%的社區(qū)老人VD缺乏，全球兒童、青年和中年人同樣存在VD缺乏的高風險［1，3］。

人體日曬不足是VD缺乏的重要原因，盡管在陽光充足的地區(qū)，若人們大部分皮膚被遮檔則VD缺乏依然常見。此外，防曬霜的使用及深色皮膚均會明顯降低日曬效率。人類在進化過程中，越來越依賴天然食物中的VD。但隨著現代養(yǎng)殖業(yè)的高度發(fā)展和食物加工方式的改變，如今大部分食物中VD含量非常少。較多現代化養(yǎng)殖場出欄的牲畜，甚至飼養(yǎng)的魚類，不僅生長周期短，有些幾乎未曬過太陽。如每100g野生三文魚約含600～1000IU的VD3，而人工養(yǎng)殖的只有100IU；100g曬干的香菇約含1600IU的VD2，而新鮮蘑菇只有100IU；1個蛋黃通常只含有100IU的VD，但若在陽光下照射5～10min則可達到3000IU［1］。多數人食用的葷菜基本是這些人工養(yǎng)殖肉類和魚蝦，較難從中獲得足夠的VD。

一些病理因素也會增加VD缺乏風險：肥胖、脂肪吸收障礙、腎病綜合征、服用抗驚厥藥、糖皮質激素、抗真菌藥和愛滋病藥物等，以及慢性肉芽腫和某些淋巴瘤和原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。有些基因突變導致的遺傳性疾病和獲得性病變（如腫瘤-誘導的軟骨病等）也會造成VD缺乏［3］。

2 維生素D缺乏的危害

VD缺乏會導致鈣、磷和骨代謝異常。若無VD，僅10%～15%的鈣、約60%的磷被吸收，膳食中鈣磷在腸道吸收的減少導致甲狀旁腺素（PTH）增高。這種繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進通過動員骨骼的鈣以維持血清鈣的正常水平，同時通過腎臟消耗大量的磷。PTH介導的破骨活性增強使全身骨礦密度（BMD）降低，導致骨質減少和骨質疏松并增加骨折的風險。骨骼肌有VD受體且需要VD來發(fā)揮最大功能，VD缺乏會導致肌無力（老年人跌倒的主因）；受影響的兒童難以站立和行走，日后搖晃逐年增加并頻繁摔倒，且骨折的風險也會增加［4］。

近年來，VD缺乏的非骨骼影響受到更大關注。腦、前列腺、乳腺及大腸組織等，及免疫細胞均有VD受體，且對VD的活性形式有反應。某些組織和細胞還表達1-羥化酶，能在局部活化VD，后者直接或間接控制200多個基因，其中包括負責調節(jié)細胞增殖、分化、凋亡和血管生成的基因；活化的VD能減少無論正常細胞或是癌細胞的細胞增殖，并誘導其分化。一項實際應用是使用1，25（OH）2D3及其活性類似物治療牛皮癬［2］。

1，25（OH）2D作為VD的活化形式，也是一種有效的免疫調節(jié)劑，其生成增加導致抗菌肽（cathelicidin，一種能夠破壞結核分枝桿菌及其他感染因子的多肽）合成。若血清25（OH）D水平下降至＜20μg/L（50 nmol/L）時，單核細胞或巨噬細胞就不能啟動這一先天免疫應答，人體的免疫力就降低。1，25（OH）2D還能抑制腎素合成、增加胰島素生成、并增強心肌收縮力，直接影響血壓、血糖和心臟功能［1-3］。因此，維生素D缺乏與下列疾病密切相關。

2.1 癌癥 VD缺乏的人群中患各種癌癥的風險及其死亡率明顯增加。前瞻性和回顧性流行病學研究表明，25（OH）D水平＜20μg/L與結腸、前列腺和乳腺發(fā)生癌癥的風險增加30%～50%有關，且伴隨這些癌癥的死亡率也有所上升［1-3］。日曬最多的兒童和青年人比日曬最低者罹患非霍杰金淋巴瘤的風險下降40%，而且一旦發(fā)生惡性黑色素瘤其死亡風險也降低［1］。乳腺癌和卵巢癌患者術后VD缺乏者比VD充足者的復發(fā)率增加70%［5］。且吸煙相關腫瘤在VD缺乏人群中發(fā)病率明顯增高［6］。研究提示，若有細胞惡變，1，25（OH）2D能誘導凋亡、阻止血管生成，由此降低惡性細胞存活的潛能［1-2］。

2.2 自身免疫病、骨關節(jié)炎和糖尿病 VD缺乏的人罹患1型糖尿病、多發(fā)性硬化和Crohn病的風險增加。10歲以前生活在日照充足地區(qū)的人多發(fā)性硬化的風險約減少50%。白人男女在大約24μg/L的基礎上每增加25（OH）VD 20 μg/L可減少41%多發(fā)性硬化風險。攝入＞400IU/d VD的女性可降低42%發(fā)生多發(fā)性硬化的風險。在類風濕關節(jié)炎和骨關節(jié)炎中觀察到類似情況。一些研究提示給兒童補充VD可減少1型糖尿病的發(fā)生，而這種風險在VD缺乏的兒童中約增加200%［1-3］。在妊娠期間增加維生素D攝入能減少子女產生胰島細胞自身抗體的風險［1］。研究發(fā)現VD缺乏增加了胰島素抵抗、減少胰島素生成，且與代謝綜合征相關［1-3］。

2.3 心血管疾病 生活于較高緯度地區(qū)的人因VD缺乏，發(fā)生高血壓和心血管疾病的風險增加［1］。在對高血壓患者的研究中發(fā)現紫外線照射3次/周，連續(xù)3個月，其25（OH）D水平大約增加180%，且血壓恢復正常（收縮壓和舒張壓均下降6 mm Hg）。VD缺乏與充血性心力衰竭及血液炎癥因子（包括C反應蛋白和白介素-10）水平有關。

2.4 精神分裂癥和抑郁癥 VD缺乏已被認為與精神分裂癥和抑郁癥的發(fā)病率增加相關［1］。在宮內和早年維持足夠的VD可以滿足大腦VD受體轉錄活性，對于大腦發(fā)育和維持日后的智力活動將是重要的。

2.5 對肺功能的影響及哮喘病 25（OH）D水平在35 μg/L的男女一秒鐘用力呼氣量可增加176ml［1］。懷孕期VD缺乏的城市婦女，其子女患哮喘病的風險增加［1］。

3 如何應對維生素D缺乏

VD缺乏在人群中相當普遍，而其造成的后果特別嚴重。諸多證據表明一些難治疾病均與VD缺乏密切相關，而及時有效補充VD制劑能起到較好的效果。內分泌學會（ES）于2011年公布了《維生素D缺乏的評估、治療和預防的臨床行醫(yī)指南》［3］。

ES指南建議對具有VD缺乏風險的個體進行篩查。目前有相當比例的人存在VD不足或缺乏，尤其是嬰幼兒、老年人及長期室內或夜間工作的人群。應當從公共衛(wèi)生的高度重視人群VD缺乏和不足的狀況。

ES指南建議用可靠方法測定血清25（OH）D 水平來評估VD缺乏的狀態(tài)。并將VD缺乏定義為25（OH）D＜20μg/L，VD不足為21～29μg/L，＞30μg/L為足夠（推薦血清濃度為30～60μg/L），而＞150μg/L則可觀察到VD中毒（10000IU/d連續(xù)5個月，可引起中毒）。判斷25（OH）D是否正常所采用的是這兩個異常參考區(qū)間，而不是通常使用的正常參考區(qū)間。因此，不能由檢測實驗室自行通過“正常人群”的結果統(tǒng)計獲得“參考區(qū)間”。因此在這個項目的測定中，測定方法的標準化、一致化極為關鍵。若為實驗室自己建立的方法，必須參加業(yè)界公認的室間質量評價，以保證最低限度的準確性。只有可靠的測定系統(tǒng)才能使用ES推薦的VD缺乏診斷標準，而采納這個標準對防治工作非常重要。

ES指南建議給予有VD缺乏風險的患者服用VD。其認為IOM推薦的服用劑量僅能保證最佳骨健康和肌肉功能，而對于潛在非骨骼健康益處是否足夠，目前尚不清楚。因諸多證據提示血清25（OH）D水平始終升至30μg/L（75nmol/L）以上能獲得除骨骼健康以外更多的健康益處，而這可能需要補充更多的VD。

ES指南建議懷孕和哺乳期婦女至少需要1500～2000IU/d VD，肥胖的兒童和成人，及服用抗驚厥藥、糖皮質激素、抗真菌藥（諸如酮康唑）和艾滋病藥物的兒童和成人，至少給予其相應年齡組劑量的＞2～3倍的VD，才能滿足其機體VD需求。

ES指南還給出VD維持劑量的允許上限（在無醫(yī)學監(jiān)督管理時不得超越）：＜6個月嬰兒為1000 IU/d，6個月至1歲為 1500 IU/d，1～3歲至少 2500 IU/d，4～8歲為3000 IU/d，而＞8歲為4000 IU/d。然而為糾正VD缺乏可能需要更高水平的劑量：0～1歲為2000 IU/d，1～18歲為4000IU/d，＞19歲為10000 IU/d。

ES指南還提出治療和預防策略：建議VD2或VD3均能治療和預防VD缺乏。對于0～1歲嬰幼兒的維生素D缺乏，建議用 2000 IU/d 的 VD2或 VD3，或 50000IU/周的 VD2或 VD3連續(xù)6周以使25（OH）D血液水平達到30μg/L，隨后使用400～1000IU/d的劑量維持。對于1～18歲兒童和青少年的VD缺乏，建議用2000 IU/d的VD2或VD3，或50000IU/周的VD2或VD3連續(xù)6周以使25（OH）D血液水平達到30μg/L，隨后使用600～1000IU/d的劑量維持。建議所有VD缺乏的成人，50000IU/周的VD2或VD3連續(xù)8周，或相當于6000IU/d的VD2或VD3以使25（OH）D血液水平達到30μg/L，隨后使用1500～2000IU/d的劑量維持。對于肥胖患者、吸收功能障礙綜合征患者，以及服用影響VD代謝藥物的患者，建議給予至少6000～10000IU/d的VD治療，以使25（OH）D的血液水平保持在＞30μg/L，隨后使用3000～6000IU/d的劑量維持。對于腎外生成1，25（OH）2D的患者，建議在使用VD時要防止高鈣血癥，應連續(xù)監(jiān)測25（OH）D水平和血清鈣水平。對患有原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進和VD缺乏的患者，若必須用VD治療，建議同時監(jiān)測血清鈣水平。