卒中后抑郁的生物標(biāo)記物研究

張德豐 錢淑霞? 任莉瓊 方莉萍 顧靜霞

作者單位： 313000 浙江省嘉興市秀洲區(qū)新塍醫(yī)院（張德豐）

314000 浙江省嘉興學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（錢淑霞 任莉瓊 方莉萍 顧靜霞）

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中后常見的神經(jīng)精神癥狀之一，屬于繼發(fā)性抑郁。PSD不僅顯著降低患者的生存質(zhì)量、延緩神經(jīng)功能的恢復(fù)、增加治療成本，還是病情加重或復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PSD患者在卒中后10年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加＞3.4倍［1-2］。我國PSD總體發(fā)病率達(dá)30%～50%［1］。有研究認(rèn)為PSD發(fā)病高峰在卒中后1個(gè)月［3］，也有報(bào)道稱發(fā)病高峰在卒中后3～6個(gè)月［4-5］，腦卒中患者急性發(fā)病住院期間PSD的發(fā)生率較低，僅通過門診密切隨訪才能及時(shí)發(fā)現(xiàn)、診斷，極易漏診。因此，探尋PSD的生物標(biāo)記物，有利于早期預(yù)測(cè)腦卒中患者出現(xiàn)PSD的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)高危人群進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測(cè)、制定個(gè)體化的干預(yù)策略。本文對(duì)PSD特異性的生物標(biāo)記物的最新研究進(jìn)展綜述如下。

1 PSD的生物標(biāo)記物

1.1 血清鐵蛋白（serum ferritin，SF） SF是去鐵蛋白和鐵核心Fe3+形成的復(fù)合物，具有維持體內(nèi)鐵的供應(yīng)和血紅蛋白相對(duì)穩(wěn)定性的作用，炎癥反應(yīng)增加可使SF水平升高。有研究顯示PSD伴隨著炎癥途徑的激活，2016年Zhu L等在196例24h內(nèi)發(fā)病的缺血性腦卒中患者和100例正常對(duì)照者的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)PSD患者入院時(shí)SF水平與hs-CRP呈正相關(guān)，且可以預(yù)測(cè)卒中后2個(gè)月時(shí)發(fā)展情況［6］。SF和炎癥因子相關(guān)影響因素具有關(guān)聯(lián)，其特異性尚不能明確，需待大量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.2 血清鎂離子（Mg2+） 血清Mg2+是人體含量最多的陽離子之一，是多種酶促反應(yīng)的激活劑，也是維持正常神經(jīng)功能的重要元素。在一項(xiàng)290例卒中患者和120例正常受試者的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，卒中患者入院時(shí)低血清鎂水平與其3個(gè)月后發(fā)展為PSD的走向存在相關(guān)性［7］。但低血清Mg2+發(fā)展為PSD例數(shù)占總比值較少，其機(jī)體電解質(zhì)水平受環(huán)境飲食影響難以控制，低血清Mg2+與PSD間的研究有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.3 血清前白蛋白（pre-albumin，PA）、血清白蛋白（serum albumin，ALB） PA因電泳時(shí)位于ALB之前而得名，PA和ALb均合成于肝臟，具有結(jié) 合和運(yùn)輸內(nèi)源性與外源性物質(zhì)的性質(zhì)，其含量與人體的生理、病理狀態(tài)有很大關(guān)系。Wang L［8］等在一項(xiàng)針對(duì)急性腦卒中患者PA測(cè)定隨訪1個(gè)月的調(diào)查研究中，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)PSD的患者與未出現(xiàn)PSD的患者比較，PA明顯降低，表明低PA水平與PSD的產(chǎn)生有相關(guān)性。Pascoe MC［9］等在一項(xiàng)老年卒中患者中的白蛋白與抑郁癥相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，卒中后20個(gè)月出現(xiàn)老年性PSD的發(fā)展與其低ALB有相關(guān)性。

1.4 超敏C反應(yīng)蛋白（Hs-CRP） Hs-CRP是一種由各種炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)的，組織發(fā)生炎癥反應(yīng)、損傷或缺血時(shí)表達(dá)水平會(huì)增加的急性期蛋白。在PSD影響因素中，YangRR等［5］發(fā)現(xiàn)入院時(shí)升高的Hs-CRP血清水平與卒中后6個(gè)月卒中患者出現(xiàn)抑郁癥有相關(guān)性，其可能參與卒中患者抑郁癥狀的病理生理學(xué)。魏春杰等［10］認(rèn)為PSD患者CRP表達(dá)增加，與抑郁程度呈正相關(guān)。Cheng LS等［11］發(fā)現(xiàn)Hs-CRP升高的血清水平與卒中發(fā)生后1年內(nèi)發(fā)生PSD的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。升高的Hs-CRP可能會(huì)進(jìn)一步促使卒中患者向PSD發(fā)生發(fā)展，但機(jī)體Hs-CRP變化受影響的因素較多，將其作為PSD特異性生物標(biāo)記物尚有爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.5 白細(xì)胞介素6（IL-6） 曾有國外學(xué)者觀察到卒中后72h獲得的IL-6水平升高與PSD發(fā)展間的關(guān)系，IL-6水平也與興奮、冷漠和軀體癥狀的嚴(yán)重程度及中風(fēng)的嚴(yán)重程度相關(guān)［12］。Jiao JT等［13］研究發(fā)現(xiàn)隨著IL-6表達(dá)水平的升高，PSD的風(fēng)險(xiǎn)升高，IL-6與PSD的風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，可能預(yù)示其缺血性卒中后患者的發(fā)展［13］。魏春杰［10］等在PSD患者的血清中觀察到IL-6的表達(dá)顯著增加，在觀察組的各亞組內(nèi)，IL-6的表達(dá)程度與抑郁程度呈正相關(guān)。IL-6可以作為診斷PSD的一個(gè)潛在標(biāo)志物，或用于評(píng)估PSD患者的抑郁程度。

1.6 白細(xì)胞介素 18（Interleukin-8，IL-18） Bensimon 等［14］觀察到IL-18 / IL-10比值增加與PSD從輕度發(fā)展至中度抑郁癥狀有關(guān)。Kang HJ等［15］發(fā)現(xiàn)IL-18水平升高與在卒中后2周內(nèi)和卒中后1年的抑郁障礙獨(dú)立相關(guān)。IL-18作為炎癥細(xì)胞因子，在PSD中預(yù)測(cè)的程度呈正相關(guān)，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.7 腫瘤壞死因子（TNF-α） Su等［16］觀察到急性卒中患者住院后隨訪發(fā)現(xiàn)發(fā)展成為PSD的結(jié)果與TNF-α水平升高和TNF-α/ IL-10比值有關(guān)。張帥昌［17］研究認(rèn)為PSD患者的血清TNF-α水平升高，與抑郁的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。TNF-α與PSD間存在的潛在關(guān)系仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.8 血清瘦素（leptin） 瘦素是脂肪組織分泌的激素樣蛋白質(zhì)，與身體脂肪的量成正比，可以部分介導(dǎo)從擴(kuò)張的脂肪組織到促炎生物標(biāo)志物增加，而腦卒中患者急性期血清瘦素水平較正常人明顯升高。Yan-tao Li［18］研究認(rèn)為入院時(shí)升高的血清瘦素水平與PSD有關(guān)，即使在對(duì)其他危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)整后，瘦素水平較高的患者在卒中3個(gè)月后發(fā)生重度抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高。Lee JY等［19］認(rèn)為高血清瘦素水平與卒中后抑郁癥有關(guān)，血清瘦素水平升高的患者在功能和認(rèn)知結(jié)果方面處于不利地位。腦卒中患者血清瘦素水平升高與卒中后發(fā)生抑郁癥狀關(guān)系密切，在診斷PSD的血清預(yù)測(cè)標(biāo)志物方面增加了可能性。

1.9 皮質(zhì)醇（cortisol） 血漿皮質(zhì)醇系腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的糖皮質(zhì)激素，HPA活性可引起皮質(zhì)醇水平的波動(dòng)，具有一定晝夜節(jié)律。Zhang XF等［20］發(fā)現(xiàn)PSD組下午皮質(zhì)醇水平明顯高于非PSD組，兩組早晨基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平相似。顯示這項(xiàng)研究將有助于早期篩選潛在的PSD。

1.10 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT） 研究發(fā)現(xiàn)PSD患者存在神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常，即下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）和下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT）等活動(dòng)異常，導(dǎo)致血漿皮質(zhì)醇升高，血漿皮質(zhì)醇升高可誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生色氨酸吡咯化酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶，兩者分別降解血液中色氨酸（5-HT前體）和酪氨酸（NE前體），導(dǎo)致5-HT和NE合成減少，促進(jìn)或加重PSD的發(fā)生和發(fā)展［21］。Guo WY等［22］在一項(xiàng)199名PSD患者和202名非PSD患者的研究中，發(fā)現(xiàn)漢族人群中5-HTTLPR和PSD間的密切關(guān)聯(lián)，提供遺傳證據(jù)支持PSD的遺傳易感性。宋揚(yáng)等［23］通過西酞普蘭藥物治療使原本較低水平血漿5-HT PSD患者神經(jīng)遞質(zhì)功率得到改善，而在無PSD的腦卒中患者中基本不變，認(rèn)為血漿5-HT水平可用于PSD患者的療效評(píng)估及病情預(yù)測(cè)。

1.11 新蝶呤（Neopterin） 新蝶呤是體內(nèi)生物蝶呤合成途徑中一種蝶呤中間代謝產(chǎn)物，發(fā)生細(xì)胞免疫反應(yīng)時(shí)體液中的新蝶呤水平升高。Tang CZ等［24］發(fā)現(xiàn)新蝶呤是中風(fēng)后6個(gè)月發(fā)展PSD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，新蝶呤水平升高可能在抑郁癥的病理學(xué)中起重要作用，導(dǎo)致炎癥和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫激活，值得進(jìn)一步探索。

1.12 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF） BDNF是廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種蛋白質(zhì)。楊玉芳等［25］通過綜合干預(yù)方式觀察到，PSD患者BDNF水平低，認(rèn)為血清BDNF水平可作為判定腦卒中患者抑郁程度及抗抑郁療效的參考指標(biāo)。BDNF的受體酪氨酸激酶受體B（TrkB）具有單核苷酸多態(tài)性，Zhou Z等［26］發(fā)現(xiàn)TrkB基因中的rs1778929和rs1187323與中國人群的卒中后抑郁有顯著相關(guān)性。BDNF作為體內(nèi)含量最多的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，其與PSD的影響存在需待進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.13 循環(huán)microRNA（miRNA） miRNA是參與細(xì)胞間信息交流的一類非編碼小RNA分子，已經(jīng)作為許多疾病的生物標(biāo)記物。Zhao L等［27］發(fā)現(xiàn)miR-137通過結(jié)合Grin2A mRNA抑制Grin2A蛋白表達(dá)，從而對(duì)卒中后抑郁發(fā)揮抑制作用。Zhang Y等［28］認(rèn)為血液miRNA可用作PSD診斷的潛在生物標(biāo)志物。目前miRNA基因型的因子尚未有直接證據(jù)表明其異常可促進(jìn)PSD發(fā)展，其中的機(jī)制還有待進(jìn)一步探究。

1.14 谷氨酸（aminoglutaric acid，GLU） GLU是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的興奮性氨基酸，是腦內(nèi)神經(jīng)元生長(zhǎng)、發(fā)育、成熟、修復(fù)過程中重要的神經(jīng)遞質(zhì)。同時(shí)，GLU也是一種潛在的神經(jīng)毒素，當(dāng)各種原因引起細(xì)胞外GLU大量積累使神經(jīng)元過度興奮，可能導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋死［29］。Cheng等［30］發(fā)現(xiàn)入院時(shí)血漿谷氨酸水平升高，谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶（GOT）和谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶（GPT）降低與卒中后3個(gè)月相關(guān)［30］。昌傳良等［31］認(rèn)為，血清谷氨酸水平升高是急性缺血性卒中患者發(fā)生PSD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Geng LY等發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中后早發(fā)性PSD與低血漿谷氨酸水平間的關(guān)聯(lián)［32］。谷氨酸水平及傳遞異常與PSD相關(guān)，但其不確定性，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.15 同型半胱氨酸（homocysteine，HCY） HCY是人體內(nèi)含硫氨基酸的一個(gè)重要的代謝中間產(chǎn)物，不參與蛋白質(zhì)合成，高水平HCY已成為動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子，與PSD間存在潛在聯(lián)系。Tang CZ等［33］發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)高半胱氨酸水平與6個(gè)月后PSD發(fā)病相關(guān)。Li Y等［34］發(fā)現(xiàn)入院時(shí)HCY升高的血清水平與卒中3個(gè)月后的PSD相關(guān)，認(rèn)為HCY改變可能參與中風(fēng)患者抑郁癥狀的病理生理學(xué)。

1.16 尿代謝物（Urinary Metabolite） Zhang W等［35］研究尿代謝產(chǎn)物與PSD的關(guān)系，將六種代謝物壬二酸，甘油酸，假尿苷，5-羥基己酸，酪氨酸和苯丙氨酸定義為生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)使用這些生物標(biāo)志物的尿液實(shí)驗(yàn)室檢查可能有助于診斷PSD。該項(xiàng)研究缺乏更多的依據(jù)，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 小結(jié)

PSD相關(guān)的生物標(biāo)記物的研究旨于早期篩查出PSD高危的卒中患者，有利于醫(yī)務(wù)人員對(duì)高危人群進(jìn)行重點(diǎn)干預(yù)、制定個(gè)體化的干預(yù)策略。PSD生物標(biāo)志物的研究缺陷在于：一方面是方法學(xué)、研究人群、環(huán)境、評(píng)估時(shí)間點(diǎn)和用于測(cè)量抑郁癥狀工具的差異；另外大多數(shù)研究只進(jìn)行了橫斷面觀察，無隨訪或連續(xù)的生物標(biāo)志物采樣。目前PSD尚缺乏特異、公認(rèn)的生物標(biāo)志物，上述幾種生物標(biāo)志物也僅顯示出可以指導(dǎo)未來研究的趨勢(shì)，PSD的潛在致病機(jī)制較大程度上仍是未知的，需要不斷探尋和臨床實(shí)踐，為早期PSD的診斷和干預(yù)提供深入的認(rèn)識(shí)及個(gè)性化的指導(dǎo)。