SDF-1/CXCR4及HIF-1α在支氣管哮喘氣道重塑中的研究進展

李鵬飛 閆姬雪 楊季國

作者單位：311200 杭州市蕭山區中醫院（李鵬飛）310053 浙江中醫藥大學第三臨床醫學院（閆姬雪）310009 浙江中醫藥大學附屬第三醫院（楊季國）

支氣管哮喘發病過程較為復雜，涉及到T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等及多種細胞及細胞組分的參與［1］，慢性炎癥的長期刺激導致氣道高反應性，使氣道進一步痙攣狹窄，加劇通換氣障礙、氣流受限，這是哮喘發病、惡化和持續存在的關鍵環節［2］。在慢性哮喘的病理過程中，氣道炎癥的持續反復性使氣道上皮細胞受損，上皮下神經末梢裸露，氣道對各種刺激因子出現過強或過早的收縮反應，表現為氣道高反應性；氣道壁的結構發生改變，即為氣道重塑［3-6］。研究發現，在變應性氣道疾病中，基質細胞衍生因子1（SDF-1）/CXC趨化因子受體4（CXCR4）反應軸與肺部炎癥反應密切相關，而缺氧誘導因子-1（HIF-1）作為普遍存在于哺乳動物細胞內的缺氧應答調控因子［7］，在哮喘氣道慢性炎癥過程中也發揮著重要作用。本文對SDF-1/CXCR4及HIF-1α在哮喘氣道組織重塑的研究進展綜述如下。

1 SDF-1與哮喘氣道重塑

SDF-1為小分子細胞因子，屬于CXC趨化因子蛋白家族，又稱為CXCL12，由骨髓基質細胞分泌。人體內的多種生理病理過程均需SDF-1的參與和調節，如造血系統、組織修復、淋巴系統、血管形成、炎癥反應、HIV感染、腫瘤的轉移浸潤等［1］。作為趨化因子，SDF-1主要作用于單核細胞、T細胞、造血干細胞（如CD34+骨髓前體細胞）和間充質干細胞，在炎癥反應中吸引炎癥細胞向病灶趨集，并參與氣道平滑肌細胞的遷移，具有很強的趨化作用。

在炎癥反應過程中，不同亞型的T細胞（Th1、Th2）介導不同的炎癥反應，Th1可增強NK細胞殺傷活性，激活單核/巨噬細胞，促進抗原提呈作用，誘導慢性炎癥過程，Th2主要刺激肥大細胞增殖，促進炎癥細胞滲出，負調控Th1反應，拮抗Th0向Th1的分化，具有抗炎作用。SDF-1主要選擇性地趨化Th1，對Th2的作用比較弱，故而參與哮喘氣道的炎癥反應。此外，T細胞內的Rac1 GTP酶在受到SDF-1的趨化后被激活，小GTP酶Rac1可調控細胞增殖和凋亡，對上皮細胞的凋亡有負調節作用，而對上皮細胞的吞噬功能卻有正向促進作用［8］，這對氣道上皮細胞分泌細胞因子或炎性介質，參與炎癥反應起到一定作用，表明SDF-1通過對T細胞的趨化作用參與氣道慢性炎癥發生。

SDF-1在哮喘起始免疫過程中起非常關鍵的作用。其介導嗜酸性粒細胞的趨化作用，而嗜酸性粒細胞是參與哮喘發病的主要效應細胞，在導致哮喘氣道上皮嗜酸性粒細胞增多過程中起重要作用。另外，在促進氣道新生血管生成的過程中，SDF-1也起重要作用，其可能在氣道血管增生與重建繼而參與氣道重塑過程中發揮關鍵作用。有研究發現［9］，SDF-1可以趨化內皮祖細胞到達損傷部位，參與組織修復和新生血管的形成。此外，SDF-1/CXCR4可以作為中間物質促進其他因子包括缺氧誘導因子、血管內皮細胞生長因子、粘附因子等參與哮喘發病過程，而這些因子是導致氣道變應性炎癥、氣道血管增生并進一步引起氣道重塑的重要影響因子。Hoshino［10］研究發現，與健康人比較，哮喘患者SDF-1表達陽性細胞數在肺組織明顯增加，而SDF-1的表達與氣道黏膜下血管的生成有一定的聯系，且SDF-1的陽性細胞數和氣道口徑成負相關。這表明，SDF-1對氣道壁血管的新生有重要作用，而氣道壁的血管的變化被認為是導致氣道重塑的重要因素。

2 CXCR4與哮喘氣道重塑

CXCR4最早是由IL-8受體基因探針從人血單核細胞基因庫中克隆所得，是7次跨膜表達于不同類型細胞上的G蛋白耦連受體（GPCR），由352個氨基酸組成，又稱為白細胞表達的7次跨膜受體［11］。 CXCR4和SDF-1同為CXC趨化因子家族的成員，主要表達于嗜酸性粒細胞、造血細胞、單核細胞、大部分T淋巴細胞和所有的B淋巴細胞，與淋巴細胞的轉運及造血細胞的成熟有關，并在機體的多數組織中有構成性表達［12］。CXCR4的表達受體內多種因子調控，可因TGF-β1、TNF-α、IFN-γ等細胞因子而增加，而IL-4、IL-5、IFN-γ 等細胞因子可減少 CXCR4 表達［13］。

研究表明，在緩激肽及IL-1β的作用下，支氣管上皮細胞上CXCR4的表達明顯增加，通過與SDF- 1結合，可以激活下游信號通路的一系列酶促反應［12］，誘發氣道炎性反應。此外，在哮喘患者的肺泡灌洗液中，巨噬細胞，嗜酸性粒細胞、淋巴細胞等這些炎癥細胞都可以表達CXCR4［14］，且SDF-1的表達量也與這幾種類型細胞的數量有相關的聯系。另外，CXCR4在Th2型淋巴細胞表面有優勢性表達，Th2型淋巴細胞產物如IL-4、IL-5是導致炎癥反應、氣道高反應性、引發肺部嗜酸性粒細胞浸潤的主要物質［15］。淋巴細胞及嗜酸性粒細胞在哮喘的病理反應進程中起核心作用。研究表明，哮喘的嚴重程度可以由嗜酸性粒細胞在氣道上的浸潤和活化所決定［16］，而CXCR4可通過這些細胞介質進一步影響哮喘的發病過程。同時，CXCR4能夠激活細胞膜表面粘附因子的活性并上調其功能，而這一過程最終又會增強細胞膜表面CXCR4的表達［17］。在變應性哮喘的過程中，CXCR4表達量及SDF-1親和力的變化，會對整個變應性反應產生影響，這種變化可激活細胞內外的信號傳導，并通過一系列信號通路促進氣道上皮細胞增殖、分化、增厚及氣道新生血管的形成，導致氣道重塑。

3 HIF-1與哮喘氣道重塑

缺氧誘導因子-1又名低氧誘導因子-1，是一種異源二聚體，由兩個亞基組成，即氧敏感的α亞基（包括HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α）及氧不敏感的β亞基（又稱芳烴受體核轉運蛋白，包括HIF-1β、HIF-2β）組成，α亞基受氧調節，β亞基相對表達比較穩定。其中HIF-a主要以HIF-1α的形式存在［18］，HIF-1α是一種氧依賴性的轉錄激活因子，可以調節多種功能基因［19］，其是HIF-1的調節及活性亞基，在缺氧條件下可以維持機體的氧穩態，在調節缺氧誘導的基因表達中起著關鍵作用。

HIF-1α在變應性氣道疾病中的作用機制目前還未完全清楚［20］，但多個哮喘動物模型研究證實，在氣道變應性炎癥反應中HIF-1α及一些細胞因子如血管內皮生長因子、轉化生長因子β1等的表達明顯升高，HF-1α可能通過直接和間接途徑調控著這些因子靶基因的表達而參與氣道高反應性與氣道重塑。另外，HIF-1α在缺氧條件下、多種生長因子及腫瘤基因的調控下表達增加，使氣道上皮細胞受損，組織水腫，加重哮喘患者的氣道炎癥反應；上皮細胞下纖維化，基底膜增厚及新生血管生成，對哮喘氣道重塑發揮重要作用。Crotty Alexander等［21］研究發現，HIF-1α在缺氧環境下參與氣道炎癥反應，使嗜酸性粒細胞、肥大細胞、巨噬細胞等在氣道聚集浸潤，同時還可活化分泌多種細胞因子，氣道上皮細胞受損，上皮下神經末梢裸露，引起氣道高反應及氣道重塑。在受到促變態反應刺激時，肥大細胞、嗜堿性粒細胞和氣道黏膜上皮細胞均可出現HIF-1α蛋白水平的升高，從而參與氣道變應性炎癥反應［22］。

支氣管哮喘因氣道黏膜水腫、氣道痙攣而導致氣流受限，機體從而出現一系列缺氧征象，在低氧刺激下，能夠引起HIF-1α的活化，HIF-1α一方面調控VEGE的表達，促進新生血管的生成，增加氧和營養物質的供應，使細胞適應缺氧的環境，另一方面，HIF-1α可能通過PI3K-δ信號傳導途徑活化，促進促炎因子的生成，分泌細胞因子，并且協同VEGF促進哮喘時嗜酸性粒細胞等炎性細胞對氣道的浸潤，使氣道壁水腫，血管通透性增加，從而引起氣道炎癥反應及氣道重塑；另外，在低氧環境下，HIF-1α能夠調控氣道上皮細胞上黏蛋白的活化，促進杯狀細胞的增生［23］，可致黏液分泌增加，加重哮喘時氣道的阻塞，加重缺氧狀態。一系列研究表明，下氣道變應性炎癥的反復持續，導致氣道組織的增生重塑，而HIF-1α參與這一過程并發揮一定的作用，應用HIF-1α抑制劑在一定程度上可以減輕氣道重塑［24］。

4 SDF-1/CXCR4軸及HIF-1α與哮喘氣道重塑

CXCR4與SDF-1間具有高度的親和力和特異性，二者結合構成SDF-1/CXCR4軸，此軸與細胞間的信息傳遞及細胞遷移、細胞歸巢有緊密聯系，參與機體的較多生理和病理過程［11］。SDF-1通過與其受體CXCR4結合，一方面趨化作用增強，對多種炎癥細胞的趨化作用是其他趨化因子的10倍以上，但其趨化活性具有濃度的依賴性；另一方面通過SDF-1/CXCR4軸，還可啟動下游信號通路［25］，進行細胞間的信息傳遞。

在支氣管哮喘中，通過SDF-1/CXCR4軸，介導氣道免疫炎癥反應，激活相關細胞因子，進而導致氣道高反應性，氣流受限及氣道重塑等一系列病理改變，但SDF-1/CXCR4軸參與氣道重塑的具體機制仍不清楚。此外，CXCR4亦存在于正常人的支氣管上皮細胞中，在變應性氣道疾病患者的氣道上皮細胞上表現的更加明顯，而SDF-1在變應性氣道疾病患者的氣道上皮細胞中也是高表達的，通過二者的結合，刺激相關炎癥遞質和細胞因子的釋放，參與氣道重塑的發病機制［26］。

在氣道重塑過程中，間充質干細胞（MSCs）發揮一定作用。有研究表明，在趨化作用下，MSCs來源的成纖維細胞可遷移至氣道壁，使氣道平滑肌細胞增多而參與氣道重塑過程［27］。而SDF-1/CXCR4軸可誘導MSCs向肺組織遷移［28］。此外，HIF-1α 對 SDF-1/CXCR4 有調控作用［29］，在缺氧的環境下，HIF-1α表達增多可直接或間接調控SDF-1及CXCR4在MSCs中的表達增多，SDF-1/CXCR4軸活化，并通過PI3K通路促進MSCs遷移，使MSCs遷移顯著增強。另外，SDF-1/CXCR4軸與HIF-1可能共同通過PI3K/AKT、MAPK信號通路參與哮喘氣道重塑。有實驗證實［30］，SDF-1a通過激活PI3K/AKT、MAPK信號通路，使HIF-1轉錄增加，進一步上調CXCR4的表達，從而促進細胞的遷移；而在機體缺氧狀態下，炎癥介質的釋放亦可通過PI3K/AKT、MAPK信號通路上調HIF-1α的表達［31］。但SDF-1/CXCR4軸與HIF-1α在哮喘氣道重塑過程中相互作用的具體機制仍有待研究。

5 展望

綜上所述，氣道高反應性和氣道重塑是哮喘發病過程中的重要病理變化，這一過程比較復雜，涉及較多的炎癥介質和細胞因子。其中SDF-1/CXCR4及HIF-1α等是目前研究較多的細胞因子，其參與氣道慢性炎癥反應，在支氣管哮喘氣道高反應性、氣道重塑的過程中發揮關鍵作用。但哮喘氣道重塑的具體機制仍有待進一步深入研究，SDF-1/CXCR4軸及HIF-1α在氣道重塑過程中發揮作用的主要途徑及相互作用的具體機制也需進一步證實。找出更有效的藥物控制哮喘的發作，抑制氣道重塑的發生仍是哮喘治療的主要方向。