帕金森病白天過度嗜睡的病因與治療

姚力萌 潘玉君

白天過度嗜睡(EDS)被描述為一種在不適當(dāng)?shù)臅r間或地點出現(xiàn)的短暫性的睡眠或思睡，可發(fā)生在一天當(dāng)中的任何時間，是PD常見的非運動癥狀，影響高達約50%的PD患者。 EDS對帕金森病(PD)患者及其照顧者的生活質(zhì)量都有極大的影響。EDS的病因是多因素的，也許與年齡、PD的病程變化、多巴胺藥物和非多巴胺藥物的使用、夜間睡眠障礙包括不寧腿綜合征(RLS)、周期性腿動(PLMS)、快速眼動期睡眠行為障礙(RBD)、睡眠呼吸暫停，RLS更是PD患者EDS的1個獨立預(yù)測因素。評估工具包括埃普沃思嗜睡量表(ESS)、多次睡眠潛伏期試驗(MSLT)等。日常生活中特別是在駕駛過程中出現(xiàn)睡眠發(fā)作就十分危險了，這表明EDS需要早期的識別及管理。管理方法包括非藥物治療和藥物治療，非藥物治療使用于輕度至中度的EDS，藥物治療包括莫達非尼，但其療效現(xiàn)在仍在爭議中，其他進一步藥物治療集中在羥丁酸鈉、咖啡因、褪黑素的研究中。

早在1817年P(guān)D的非運動癥狀就已經(jīng)被提出了，而早期的研究主要集中在運動癥狀，伴隨PD和其他PS的睡眠問題到20世紀(jì)中葉仍未獲得過多的關(guān)注,直到20世紀(jì)下半葉腦電圖(EEG)的引進以及第1個多導(dǎo)睡眠記錄(PSG)的執(zhí)行，越來越多關(guān)于PD患者不同方面睡眠障礙的調(diào)查研究才被逐漸被發(fā)表。失眠是PD患者最常見的睡眠障礙，白天過度嗜睡也是很常見的。EDS被定義為一種在不適當(dāng)?shù)臅r間或地點出現(xiàn)的短暫性的睡眠或思睡，伴有EDS的PD患者，也許失去了入睡前困倦的這種前驅(qū)感覺的體驗，這種現(xiàn)象被叫做無意識的睡眠發(fā)作或睡眠猝發(fā)。睡眠發(fā)作描述為“毫無征兆或前驅(qū)癥狀的不可抑制的睡眠，其迅速的而又壓倒性的發(fā)生，阻止了患者采取適當(dāng)保護措施”，PD患者的睡眠發(fā)作更可能是EDS的一種極端形式，其嚴重威脅了患者的生命安全。EDS嚴重影響了PD患者及其照顧者的生活質(zhì)量，在某些時候甚至超過運動癥狀給其帶來的不便。

1 流行病學(xué)特點

由于患者的異質(zhì)性和用于睡眠障礙分類的不同標(biāo)準(zhǔn)，PD睡眠障礙的患病率很難確定。睡眠障礙在PD中的形式眾多，可能有多種不同的組合。白天過度嗜睡在帕金森病患者中是很常見的，多個因素影響EDS的發(fā)病率，其更常見于年齡較大、使用高劑量的多巴胺受體激動劑、疾病較重、存在夜間睡眠障礙、伴有植物神經(jīng)功能紊亂和精神癥狀的PD患者中。性別也影響PD患者EDS的發(fā)病率[1]，男性更容易發(fā)生主觀嗜睡[2]。EDS在普通人群中的患病率為0.3%～16.3%[3]，在PD患者中患病率為15.5%～74%[4]。PD患者的主觀嗜睡是更常見的，與一般人群相比也是更明確的，支持的對照研究顯示主觀嗜睡發(fā)生在33.5%～54%的PD患者中[1]。

病因

2 病 因

覺醒過程主要是依賴腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)活動來維持，與覺醒有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)包括乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素、食欲素等。下丘腦是調(diào)節(jié)睡眠覺醒的關(guān)鍵部位，被認為是1個在生物鐘影響下的“睡眠開關(guān)”中心，特別是外側(cè)下丘腦食欲素神經(jīng)元，傳出興奮信號促進覺醒[5]。Thannickal等人研究證明隨著PD的病情發(fā)展，食欲素細胞逐漸減少，但最近一項研究表明與對照組相比PD組的食欲素水平并無明顯差異，因此PD患者EDS的發(fā)生機制與食欲素的關(guān)系尚不明確[6]。根據(jù)Braaka等人對PD病理改變的分期[7]，EDS的病理生理機制也可能是由于PD本身顯著退化的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)和位于低位腦干和中腦的額外紋狀體神經(jīng)元的顯著退化參與了睡眠覺醒調(diào)節(jié)[3]。此外，影像學(xué)相關(guān)研究也證實伴有EDS的PD患者在腦干睡眠調(diào)節(jié)區(qū)域存在變性，表現(xiàn)為顯著的小腦腳萎縮[8]。晝夜節(jié)律是由下丘腦前區(qū)視交叉上核、授時因子及各種連接通路組成。松果體分泌的褪黑素是其重要介質(zhì)，有研究證明伴有EDS的PD患者有較低的褪黑激素節(jié)律振幅[9]。

夜間睡眠障礙的存在可以導(dǎo)致白天過度嗜睡，伴有RBD的PD患者有更多的主觀嗜睡，PD患者RLS的嚴重程度也與嗜睡程度有關(guān)，RLS也是PD患者EDS的1個獨立預(yù)測因素[1]。

多巴胺能藥物對EDS的影響可以在以下2個方面進行評估，多巴胺的總劑量或多巴胺藥物的類型。多項研究顯示高計量的多巴胺受體激動劑的使用與EDS獨立相關(guān)[10]，多巴胺能藥物特別是多巴胺受體激動劑影響部分患者的主觀嗜睡，但不引起客觀嗜睡的指標(biāo)變化[1]，而EDS和多巴胺藥物的具體類型無關(guān)[11]。

在PD中EDS和睡眠呼吸暫停(OSA)之間的聯(lián)系尚未明確。雖然EDS是OSA的癥狀之一，但并不一定與睡眠呼吸紊亂的嚴重程度相關(guān)[12]。通過ESS問卷，主觀嗜睡與AHI之間并無確切聯(lián)系，一項有關(guān)MSLT的相關(guān)研究指出在那些不選擇任何睡眠投訴的PD患者中伴隨客觀睡眠障礙的患者通過MSLT有較高的呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)，這表明一些PD患者可能低估了他們嗜睡的程度[1]。

3 診斷工具

PD的EDS可以通過主觀和客觀的研究來評估。主觀評價采用標(biāo)準(zhǔn)化問卷，需有患者自己完善，評估對自己嗜睡的看法，幾個嗜睡量表已經(jīng)在使用，最常使用的是Epworth嗜睡量表(ESS)，它不需要技術(shù)測量和睡眠實驗室的參與，在患者與照顧者之間很容易完成。但是，在這種主觀評價中也存在一些問題如患者自身的焦慮、抑郁、軀體化等心理因素的影響。

多次睡眠潛伏期試驗(MSLT)是使用最廣泛的技術(shù)，被認為是由美國睡眠醫(yī)學(xué)協(xié)會對于嗜睡客觀評估的金標(biāo)準(zhǔn)。測試包括在特殊睡眠實驗室中的一系列小睡試驗，每隔2 h進行1次，成年健康對照者的平均睡眠潛伏期為10～20 min，5～10 min的平均睡眠潛伏期代表較難定義的嗜睡病理水評，而平均睡眠潛伏期少于5分鐘，則被認為是日間嗜睡的病理水平。

不適當(dāng)?shù)乃呔C合評分(ISCS)則對預(yù)測駕駛中入睡而導(dǎo)致駕車事故風(fēng)險增加的PD患者具有特異性[13]。

清醒度維持試驗(MWT)常用于對其進行藥物干預(yù)的療效測定[14]。

其他的診斷工具包括帕金森病睡眠量表(PDSS)、匹茲堡睡眠質(zhì)量量表評分(PQSI)、疲勞嚴重程度量表(FSS)等。

4 治療與管理

PD的管理是復(fù)雜的，必須針對其潛在的機制給予相應(yīng)的對策。EDS在PD中的治療更是1個挑戰(zhàn)，臨床醫(yī)生和輔助人員必須詢問患者和照顧者，以此客觀地評估患者的睡眠習(xí)慣，并且EDS的管理方案必須先排除暈厥、癲癇發(fā)作和相關(guān)心臟疾病等，以確保EDS的正確診斷，然后對可能的SDS、有可能引起嗜睡的藥物如抗抑郁藥物、抗精神類藥物或鎮(zhèn)靜劑的識別和處理也是必須的，其管理包括藥物治療和非藥物治療。

非藥物治療適用于輕度至中度的EDS患者。如可根據(jù)PD患者ESS量表所得分數(shù)，7～9分認為有EDS傾向，≥10分可認為存在EDS，或客觀MSLT檢查，而不是根據(jù)患者是否存在困倦的主觀意識，向患者提供建議的管理包括引入適當(dāng)?shù)乃咝l(wèi)生，停用不必要的鎮(zhèn)靜催眠藥物，使用低劑量的多巴胺能藥物治療[15]，告知患者突發(fā)白天過度嗜睡和睡眠發(fā)作的風(fēng)險以及在問題得到解決以前EDS患者不能駕駛機車。

光照療法是一種對PD患者睡眠-覺醒周期障礙耐受行好、可行的干預(yù)措施。強光療法與EDS的改善有關(guān)，也有益于PD的運動癥狀。下一步的研究主要針對于優(yōu)化它的各種參數(shù)如強度、持續(xù)時間和波長[16]。

相比于左旋多巴(LD)，所有的多巴胺受體激動劑(DAS)會引起更多的EDS，沒有藥物之間的差異，但是與藥物劑量有直接的關(guān)系[10,17]，LD和DAS的聯(lián)合治療顯示EDS風(fēng)險最高[18]。相反，司來吉蘭、金剛烷胺和恩他卡朋對EDS無影響[19-20]。口服司來吉蘭分散片和DAS可能降低或化解EDS[21]。

如果上述策略不能夠改善EDS，可以考慮興奮性藥物的使用，如莫達非尼(100～400 mg/d)，它似乎可以提高患者覺醒的感知，但其也缺乏客觀的證明[22]。莫達非尼作用于下丘腦的睡眠-覺醒系統(tǒng)，提高在結(jié)節(jié)乳頭核促醒的神經(jīng)活動(TMN)和減少的腹外側(cè)視前區(qū)促進睡眠的神經(jīng)活動(VLPO)[23]。最近的一項藥物介入治療伴隨EDS的PD的meta分析推斷，莫達非尼可以改善PD患者白天嗜睡[24]。莫達非尼治療可能出現(xiàn)的副作用是頭痛、口干、頭暈、惡心、緊張、失眠、全身瘙癢[21]，但這些副作用似乎是溫和的并且隨著劑量的減少而降低[25]。

夜間給予羥丁酸鈉3～9 g/夜，分2次給藥(睡前和4 h后)可以改善PD的EDS和疲勞，但還需要更多的研究來證明它的有效性和安全性，并且要考慮到其濫用對呼吸中樞產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用的可能性。1個多中心、非盲、應(yīng)用多導(dǎo)睡眠研究測試了30例PD患者為期12周羥丁酸鈉治療的效果，ESS，匹茲堡睡眠質(zhì)量量表評分、疲勞嚴重程度量表評分都有所改善，并有慢波睡眠的增加[26]。

哌醋甲酯(1 mg/kg，3次/d，3個月)，在LD撤回之后的夜晚和LD急性給藥之后是有效的，降低了17個晚期PD患者的ESS評分。不像莫達非尼和羥丁酸鈉，哌醋甲酯不影響PD的運動癥狀，還可以改善它們，特別是步態(tài)異常[27]。

世界范圍內(nèi)進行的幾項研究報道中咖啡因/咖啡消費與進展中PD的風(fēng)險之間呈反比[28]。這種聯(lián)系在男性中是強烈而一致的，但在女性中卻不確定。帕拉西奧斯等人發(fā)現(xiàn)低咖啡因消費與PD的風(fēng)險無關(guān)[29]。在1個61例患者的隨機、雙盲、交叉、安慰劑對照、多中心試驗的實驗中咖啡因(200 mg，2次/d)，3周后似乎能改善運動癥狀，對EDS沒有任何實際的影響[28]。

5 mg褪黑激素在一般睡眠障礙量表中改善了主觀睡眠，但ESS評分并沒有改善[21]。1個多中心雙盲安慰劑對照交叉試驗中50 mg褪黑激素治療的總夜間睡眠時間與安慰劑相比顯著改善。在一般睡眠障礙量表中5 mg褪黑素治療期間的主觀睡眠障礙、睡眠質(zhì)量、白天嗜睡與安慰劑相比有明顯的改善[30]。

5 臨床意義

白天過度嗜睡已經(jīng)和PD的許多運動和非運動癥狀相關(guān)。EDS與PD患者的生活質(zhì)量呈負相關(guān)，也是健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQOL)的獨立預(yù)測因子。一項研究表明，睡眠障礙的存在是除了抑郁和疲勞之外惡化的最明顯的臨床預(yù)測因素之一[31]。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了對PD患者非運動特征的正確識別和早期臨床治療的必要性。此外，EDS對PD患者生活質(zhì)量的負面影響也造成了其照顧者極大的負擔(dān)。

近年來，臨床醫(yī)生已經(jīng)認識到PD患者的機車事故風(fēng)險問題，嗜睡預(yù)示了緊急情況時較差的處理速度和反應(yīng)時間。在一項對6620例持有駕照的PD患者的研究中有15%參與了機車事故，而11%在過去5年中至少發(fā)生過1次事故[32]。白天嗜睡的增加預(yù)示著注意力進一步的分散和駕駛性能的逐漸惡化，臨床醫(yī)生有必要警告患者，這些有可能出現(xiàn)在病程中的危險情況，然而因為患者和家屬才是最后的執(zhí)行者，所以臨床中應(yīng)對其進行個體化處理。

6 結(jié)束語

超過一半的PD患者和照顧者有過睡眠問題為其生活質(zhì)量造成困擾的主訴，有時甚至超過運動癥狀的影響，EDS更會增加PD患者機車事故的風(fēng)險，所以如何提高PD患者及其照顧者的生活質(zhì)量，及時規(guī)避可能造成的危險，成為PD未來治療管理的關(guān)鍵。EDS的病因是多因素的，PD的病程進展、夜間睡眠障礙的存在、抗帕金森藥物的使用及睡眠呼吸暫停等。通過詢問患者相關(guān)的病史，并應(yīng)用相關(guān)輔助工具對EDS進行及時的診斷是關(guān)鍵的。至今關(guān)于PD患者EDS的相關(guān)管理仍然是非常有限的。及早告知睡眠發(fā)作對駕駛可能造成的風(fēng)險是必須的，非藥物治療除了睡眠衛(wèi)生，光照療法是一種針對PD患者睡眠-覺醒周期障礙且耐受行好、可行的干預(yù)措施。藥物管理至今仍未能提供一致和可靠的結(jié)果，莫達非尼作為對癥的一線治療，但其效果仍然是有爭議的，其他治療的研究主要集中在羥丁酸鈉、哌醋甲酯、褪黑素及咖啡因的安全性及療效性上。