中藥土三七致肝小靜脈閉塞癥1例報告

丁斯斯 熊 焰

1.湖南中醫藥大學2015級研究生班 (湖南 長沙， 410208) 2.湖南中醫藥大學第一附屬醫院

肝小靜脈閉塞癥(HVOD)是指由多種原因導致的非血栓性肝小靜脈狹窄和閉塞，從而引起肝內竇后門靜脈高壓的肝血管性疾病，臨床表現主要為肝區脹痛、肝腫大、黃疸、腹水等。HVOD為臨床少見病，多因服用菊科土三七等所致，具有起病急重、診斷困難、治療棘手、病死率高等特點。湖南中醫藥大學第一附屬醫院收治1例服用土三七致肝小靜脈閉塞癥患者，現報告如下。

1 病案

患者譚某，女性，67歲，因“腹脹伴雙下肢水腫1月”于2016年3月2日入院?；颊哂?個月前開始沖服土三七粉，每日約30g，連續3月。1月前患者感腹部膨隆、脹滿不適，伴雙下肢水腫，于當地醫院治療，查腹部CT示：肝淤血，下腔靜脈肝段狹窄，肝靜脈顯示不清，腹腔大量積液，腹膜后積液，考慮布加氏綜合征可能性大。腹部MRI示：肝淤血，下腔靜脈肝段狹窄，肝靜脈明顯狹窄、閉塞，腹腔大量積液，腹膜后積液：鑒別于肝小靜脈閉塞綜合征及布加氏綜合征，結合臨床；附見，右側胸腔積液伴右下肺膨脹不全。治療上予以利尿、護肝、營養支持等對癥處理后癥狀稍有改善?，F患者因上訴癥狀加重，伴有右下肢皮膚潰破、滲液，伴乏力、頭暈，精神差，遂轉入我院繼續治療。既往史：1970年患急性肝炎，冠心病病史10余年，胃潰瘍病史1年余。服用三七、靈芝、丹參粉劑3年余。入院查體：皮膚及鞏膜中度黃染，全身皮膚可見散在出血點及瘀斑，腹部膨隆，腹壁靜脈曲張，移動性濁音(+)，雙下肢呈重度凹陷性水腫。中醫四診：舌質偏紅，少津，苔少薄黃，脈細。實驗室檢查：肝功能：總蛋白52.4g/L，白蛋白26.4g/L，總膽紅素185.9μmol/L，直接膽紅素144.1μmol/L，間接膽紅素144.1μmol/L，谷丙轉氨酶37U/L，谷草轉氨酶59U/L，堿性磷酸酶285U/L，谷氨酰轉肽酶107U/L，總膽汁酸39.4U/L。電解質示：鉀2.67mmol/L，氯94mmol/L，鈣1.97mmol/L。凝血指標示：纖維蛋白原1.42g/L，血漿抗凝血酶Ⅲ測定99.2mg/L，纖維蛋白溶酶原178.0，凝血酶原時間17.2s，PT-INR 1.42，纖維蛋白原降解產物36.0mg/L，血漿D-二聚體16.16mg/L；超敏C反應蛋白43.67mg/L；降鈣素原0.328ng/ml。腹部CT示：肝臟體積減少，密度混雜，肝內可見彌漫分布的地圖狀低密度影，動脈期肝右葉少許組織稍強化，門脈期肝臟整體密度增高不明顯，呈地圖狀強化，延遲期肝臟實質強化均勻，腔靜脈及肝靜脈細小；腹腔內大量積液。肝內彌漫性異常改變符合肝小靜脈閉塞癥。血管造影提示：下腔靜脈肝后端狹窄(輕中度)；肝左靜脈和肝右靜脈屬支符合肝小靜脈閉塞改變。

結合患者服用土三七的病史及輔助檢查，經院內會診后診斷為肝小靜脈閉塞癥。入院后予還原型谷胱甘肽保護肝細胞；泮托拉唑抑制胃酸分泌，頭孢他啶抗感染；補充白蛋白；前列地爾改善肝臟循環；呋塞米、螺內酯利尿消腫等。根據患者腹部不適、腹大如臌、腹部青筋顯露、雙下肢水腫等臨床表現辨病為鼓脹病，辨證為脾胃虧虛、濕熱瘀阻證，治以健脾利濕、活血化瘀。處方：赤芍40g，赤小豆、茵陳各30g，金銀花、大腹皮、薏苡仁、丹參各15g，郁金、連翹、石菖蒲各10g，黃連5g，甘草6g。經中西醫治療患者腹脹較前緩解，雙下肢水腫減輕，復查實驗室各項檢查改善，出院后于門診復診，繼續中藥治療。

2 討論

HVOD最早報道在1920年[1]，在1980年我國首次報道土三七所致HVOD病例[2]。目前對土三七致HVOD的報道越來越多，HVOD的病因主要包括：①造血干細胞移植(HSCT)過程中使用的化療藥物，如環磷酰胺，甲氨蝶呤；②肝移植；③免疫抑制劑，如環孢菌素A，他克莫司，西羅莫司等；④食用含有吡咯雙烷類生物堿(PAs)的植物，如千里光、土三七、野百合等。根據病理改變可分為急性期、亞急性期和慢性期三期，急性期患者出現腹脹和疼痛，肝臟急劇增大，可見肝竇內皮擴張、充血，肝小葉第三帶內皮細胞壞死；亞急性期(數天至數周)出現復發性腹水，脾腫大和肝腫大，可見肝小靜脈管壁硬化，肝竇膠原沉積；慢性期(數周至數月)多因肝細胞進一步損傷、彌漫性肝纖維化，最終發展至肝硬化[3]。

本例患者的病因是服用菊科土三七，是我國HVOD發病的主要原因。土三七與三七在名稱上僅一字之別，兩者均有活血散瘀、清熱解毒、消腫止痛等功效，但兩者屬不同科植物。三七屬五加科人參屬，屬于名貴中藥材，是云南白藥的主要組成成分，常用于止血、跌打損傷等方面。三七具有良好的止血、活血、補血的功能，同時對于心血管、腦血管、神經系統及免疫系統等作用顯著[4]。土三七屬菊科三七草根莖或全草，雖與三七具有相似功效，但其毒性不同，土三七中含有PAs是造成HVOD最主要原因。高新生等通過建立動物模型提取土三七根部總生物堿，其中發現了3種具有較強肝毒性PAs，證實了土三七所含生物堿與HVOD的發生相關[5]。PAs致病主要是通過肝臟內細胞色素P450、谷胱甘肽轉硫酶等生成脫氫PAs等初級代謝產物，然而脫氫PAs具有很強的親電子性，可作用于細胞DNA和蛋白，從而形成DNA聚合物、蛋白聚合物以及DNA-蛋白聚合物，導致肝毒性[3]。

目前國內外對肝小靜脈閉塞癥還無統一治療方案。國內多數醫院現仍采取保肝、利尿、營養支持、輸蛋白的傳統治療方案，但收效甚微?，F研究表明熊去氧膽酸、去纖維蛋白原和抗凝血酶可一定程度上提高患者的生存率[6，7]。抗凝治療能有效緩解肝靜脈回流障礙，然而抗凝治療功效通常是有限的，并且還有可能造成嚴重出血現象。去纖苷(DF)是單鏈多脫氧核糖核苷酸的復雜混合物，現已在美國被批準用于治療HSCT后的腎或肺功能障礙的HVOD患者，并且在歐盟、以色列和韓國用于治療HSCT后重度HVOD患者。DF是具有纖維蛋白溶解性質的多分散寡核苷酸，對微血管、大血管內皮的具有保護作用，

可抑制纖維蛋白的沉積，DF是目前用于預防和治療HSCT后HVOD最安全且有效的藥物之一[8]。

我國HVOD發病的最主要原因是由于群眾對土三七的根本認識不足，要從根源上避免此病發生，最主要還是要加強宣傳教育，特別是偏遠貧困地區。HVOD現無特殊治療方案，且預后差，重癥HVOD死亡率極高，因此對本病要做到早期診斷，及早治療。目前含PAs的中草藥在臨床上使用廣泛，臨床醫師要增強對本病的認識，應盡量避免大劑量使用含PAs成分的藥物，以減少疾病的發生。

[1] Willmot FC， Robertson GW. Senecio disease， or cirrhosis of the liver due to Senecio poisoning[J]. Lancet，1920，196(5069): 848-849.

[2] 侯景貴，夏玉亭，余昌時.肝小靜脈閉塞病——附2例報告[J].中華內科雜志，1980，19(3):187-191.

[3] Chen Z，Huo JR.Hepatic veno-occlusive disease associated with toxicity of pyrrolizidine alkaloids in herbal preparations.[J].Netherlands journal of medicine，2010，68(6):252-260.

[4] 楊志剛，陳阿琴，俞頌東，等.三七藥理研究新進展[J].上海中醫藥雜志，2005，39(4):59-62.

[5] 高新生，肖紹樹，賀降福，等.土三七生物堿成分分析及肝小靜脈閉塞病小鼠模型建立[J].中國中西醫結合消化雜志，2006，14(5):311-313.

[6] 龍利民.熊去氧膽酸在土三七誘導的小鼠肝竇阻塞綜合征中的防治作用及機制探討[D].中南大學，2014.

[7] 王軼，諸葛宇征，張峰，等.土三七致肝小靜脈閉塞病治療的單中心回顧性研究[J].中華消化雜志，2016，36(12):811-815.

[8] 楊欣，馮四洲.去纖苷防治造血干細胞移植后肝靜脈閉塞病的研究進展[J].白血病·淋巴瘤，2013，22(7):389-392.