中醫藥治療高脂血癥性脂肪肝的系統評價與Meta分析*

吳 娜 高 翔 韓 玲 葉之華 倪 穎 李瀚旻△

1.湖北中醫藥大學2015級博士研究生班 (湖北 武漢， 430061) 2.湖北省中醫院肝病研究所 3.宜春學院 4.湖北中醫藥大學2015級碩士研究生班

高脂血癥是脂質代謝異常最常見疾病之一，由脂肪代謝或轉運異常造成[1]。脂肪性肝病是指肝臟彌漫性脂肪浸潤，可伴有多種病理形態學改變[2]?，F已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，公認為隱蔽性肝硬化的常見原因[3]。近年來隨著人民生活水平提高及受不良生活方式影響，高脂血癥性脂肪肝發病呈較高的年增長率且伴有年輕化趨勢。中醫藥治療該病的臨床研究也日益增多，但目前尚沒有對其有效性與安全性進行系統評價或Meta分析。故本文在收集中醫藥治療高脂血癥性脂肪肝臨床隨機對照試驗文獻的基礎上，嚴格按照循證醫學方法對這些臨床研究進行評價，為中醫藥治療高脂血癥性脂肪肝提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 數據庫與檢索策略 英文檢索數據庫包括MEDLINE、EMBASE、the Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register、Science Citation Index Expanded和Clinical Trials.gov (http://clinicaltrials.gov/)，檢索詞是“traditional Chinese medicine”、“ decoction of herbal medicine”、“Chinese herbal granules”、“fatty liver”、“ blood fat”、“hyperlipidemia”、“randomized controlled trial”、“randomized trial”、“clinical trial”。中文文獻檢索數據庫包括中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫、中文科技期刊全文數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CMB)、中國臨床試驗注冊中心(http://www.chictr.org/cn/)，檢索詞是“中藥”、“中西醫結合”、“湯劑”、“脂肪肝”、“高脂血癥”、“血脂”、“隨機對照”。各檢索詞均采用單獨或結合的方式進行檢索，所有數據庫檢索時間為自建庫至2017年8月。

1.2 納入及排除標準 納入標準：臨床隨機對照試驗。按Cochrane Collaboration的RCT判定標準：凡在文章中述及“隨機分……組”字樣的均視為RCT。不論是否為單盲、雙盲或非盲法，語種局限于中文和英文。⑴研究對象：高脂血癥性脂肪肝患者，年齡、性別及種族不限，無病毒性肝炎、藥物性肝炎、自身免疫性肝病等肝臟疾病或消化道惡性腫瘤病史；⑵試驗組干預措施為單純中醫治療(單純中藥、中成藥)或中西醫聯合治療；⑶對照組干預措施為西醫治療(包括健康教育、禁酒、控制飲食、體育運動、減少體重等常規治療和/或運用降脂、保肝抗炎西藥治療)；⑷總療程需在4周以上，給藥途徑為口服；⑸納入文獻為全文或能提供足夠信息的摘要。排除標準：①重復文章；②無全文文章及因資料不全無法進行數據提取的文章。

1.3 數據的提取與質量評價 由2位作者分別獨立開展文獻檢索、納入及數據提取，使用標準資料提取表提取數據，數據提取包括每篇文獻的作者、發表時間、樣本量、受試者年齡、性別、干預方法、治療過程、結局及不良反應等。如有分歧則通過第三方確定共識意見。如果研究報告資料不全，盡量與作者聯系獲取，若最終仍未獲取，則剔除該文獻。對臨床試驗的方法學質量評估采用Jadad制定的量表[4]，詳見表1?？傆浄譃?～5分，1或2分視為低質量，3～5分為高質量。

表1 14篇臨床隨機對照試驗的研究質量評分

1.4 統計學方法 采用Cochrane Collaboration提供的RevMan 5.3軟件分析。計量資料、計數資料分別采用平均差(MD)、相對危險度(risk ratio，RR)為療效分析統計量，以95%置信區間(CI)表示。通過分析納入RCT的受試者、疾病種類、病情輕重、干預措施、比較措施、療程長短、結局等，以判斷其是否具有異質性。并通過森林圖檢測異質性，同時用I2來衡量。當P值>0.10 時，可認為無異質性；當P值≤0.10時，除外導致異質性的原因后，可認為具有異質性。只要I2值不大于50%，認為其異質性可接受。若有明顯異質性，分析其可能原因后采用亞組分析；若仍不能消除，則選取質量評分相對較高文獻進行敏感性分析。若無異質性，采用固定效應模型分析。行漏斗圖分析，以明確是否存在發表偏倚。如納入數據不能進行Meta分析時，則行描述性分析。

2 結果

檢索過程與文獻選擇具體采用PRISMA流程圖描述(圖1)。初檢出文獻4632篇，其中中文4305篇，外文327篇。經閱讀文題和摘要多次篩選，共提取出62篇文獻進入全文篩選，再次排除48篇文獻，排除原因包括對照組不符合納入標準(n=20)、重復發表(n=14)、無對照組(n=9)及無數據可提供(n=5)。最終納入14個RCT進行合成分析，全部為中文文獻。

圖1 PRISMA流程圖

2.1 納入RCT的特點 納入14個RCT總計1351例患者(試驗組769例，對照組582例)，全部試驗均在國內完成。發表年限從1998年～2016年，樣本量從40～193例不等，所有RCT均未交待樣本含量估算方法。所有RCT均提及基線資料各組間具有可比性，所有RCT均未采用意向性分析對數據進行評價。脂肪肝診斷方面：1個RCT[11]參照葉維法主編《臨床肝膽病學》診斷，1個RCT[14]未提及納入標準，其余文獻診斷均采用中華醫學會肝臟病學分會制定的非酒精性脂肪性肝病診斷標準中的B超診斷。高脂血癥診斷方面：4個RCT[9，11，13，14]未提及納入標準外，2個RCT[5,18]參照《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》，1個RCT[6]參照1997年中華心血管病雜志編輯委員會血脂異常防治對策專題組《血脂異常防治建議》標準，2個RCT[8,17]參照《中藥新藥臨床研究原則》，4個RCT[10,12,15,16]自擬，1個RCT[7]參考其他文獻的自擬標準。除2個RCT外[13,14]，其余12個RCT均有排除標準。所有RCT均提及常規治療，納入RCT干預總療程最短為4周，最長為6個月。除3個RCT[6,7,9]報告不良反應結局指標，其余文章均未報道，且所有文獻均未介紹患者隨訪情況。所有RCT均對臨床總有效率結局指標及次要終點指標血清總膽固醇(TC)進行報告，其余次要終點指標主要包括肝臟B超和CT影像學分析、血清天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)等，詳見表2。

2.2 療效評價結果 所有RCT進行比較的臨床療效標準不完全一致，本次系統評價選擇了比較常用的臨床療效評價標準進行系統評價。其中1篇文章[9]在進行干預治療后第1、2、3個療程及1篇文獻[15]在治療后3個月、6個月分別進行了比較，分別選擇了第3個療程指標及治療后6個月指標進行評價。由于這些RCT未具體交代連續性變量的測量方法，所以在進行連續性變量的Meta分析時采用SMD表示。

2.2.1 臨床總有效率的Meta分析 14篇文獻均對臨床總有效指標進行了比較，其中試驗組(中醫治療、中西醫聯合用藥治療)與對照組(西醫及常規治療組)之間異質性檢驗結果為：P>0.1，I2=31%，采用固定效應模式，結果顯示兩組差異有統計學意義，P<0.05，RR=1.27(95%CI：1.20 to 1.34)。表明：中醫治療該病臨床總有效率優于西醫治療，詳見圖2。

2.2.2 TC值的Meta分析 所有文獻均對TC進行了比較，由于納入標準及試驗組用藥不同，將其分為中醫組和中西醫聯合用藥組2個亞組，結果如下：

中醫組有8篇文獻，853例患者，異質性檢驗結果為：P<0.00001,I2=92%，選用隨機效應模型，結果顯示：中醫組對TC的療效優于對照組，差異具有統計學意義，P<0.05，SMD=-0.85(95%CI：-1.38 to -0.32)。將其中2個質量評分相對較高的文獻[6,9]進行敏感性分析,異質性檢驗結果為P>0.1，I2=0%，采用固定效應模式進行分析，得出兩組差異無統計學意義，P>0.05，SMD=-0.20(95%CI：-0.50 to 0.11)。詳見圖3，圖4。

表2 納入RCT的特點描述

①臨床總有效率；②TC；③TG；④HDL-C；⑤LDL-C；⑥ALT；⑦AST

圖2 臨床總有效率的Meta分析圖

中西醫聯合用藥組有6篇文獻，498例患者，異質性檢驗結果為：P<0.00001,I2=93%，選用隨機效應模型，結果顯示：中西醫聯合用藥組對TC的療效優于對照組，兩組差異具有統計學意義，P<0.05，SMD=-1.01(95%CI：-1.77 to -0.25)。以上文獻中只有1篇[18]相對質量較高的文獻，故不進行敏感性分析。詳見圖3。

2.2.3 ALT值的Meta分析 有10篇文獻對ALT進行了比較，將其分為中醫組和中西醫聯合用藥組2個亞組進行分析，結果如下：

中醫組有6篇文獻，565例患者，異質性檢驗結果為：P=0.09，I2=48%，選用固定效應模式，結果顯示：中醫組療效優于對照組，兩組差異有統計學意義，P<0.05，SMD=-0.55(95%CI：-0.72 to -0.38)。詳見圖5。

中西醫聯合用藥組有4篇文獻，299例患者，異質性檢驗結果為：P=0.18，I2=39%，采用固定效應模式，結果顯示：中西醫聯合用藥組療效優于對照組，兩組差異有統計學意義，P<0.05，SMD=-1.20(95%CI：-1.45 to -0.95)。詳見圖5。

圖3 TC值比較圖

圖4 TC值比較的敏感性分析

圖5 ALT值比較圖

2.2.4 不良反應分析 有3個RCT[6,7,9]研究提及不良反應，具體如下：1個文獻研究[6]報告了對照組有患者出現輕度惡心，停藥后癥狀消失；試驗組患者未訴不適情況。1個RCT[7]報告了試驗組中有患者出現大便次數增多、輕微腹痛，但未使用藥物治療自行好轉；對照組中發現ALT、AST及肌酸磷酸激酶增高，不良反應多于試驗組。1個RCT[9]將兩組不良反應(惡心乏力加重，肝區疼痛加重，ALT、AST增高等)進行了統計比較，試驗組不良反應總發生率為12.5%，對照組為54.7%，試驗組顯著低于對照組，且兩組差異有統計學意義(χ2=25.53，P<0.001)。

2.2.5 中藥頻次統計 對14個RCT研究方劑中的中藥出現頻次進行統計，得出交集中藥，其中出現頻次最高的一組為：山楂、澤瀉。詳見表3。

2.3 發表偏倚分析 對臨床總有效率為效應指標的研究進行倒漏斗圖分析，可見漏斗圖不完全對稱，提示納入的文獻存在一定發表偏倚，詳見圖 6。

表3 14個RCT研究中藥出現頻次

圖6臨床總有效率的倒漏斗圖

3 討論

高脂血癥是脂肪肝的一個重要發病因素，有研究指出約有60%高脂血癥患者同時患有脂肪肝[19]。目前針對高脂血癥性脂肪肝患者，多用他汀類及保肝抗炎藥物進行治療。他汀類藥物雖是高膽固醇血癥的首選，但對其他類型高脂血癥治療效果不佳，且長期運用損害肝腎功能。除此之外，美國心臟病協會指出他汀類藥物可引起骨骼肌損害，亦有研究報道長期使用他汀類藥物可產生麻木、疼痛、感覺異常等神經毒性癥狀，并增加肝纖維化、糖尿病、癌癥概率[20，21]。而保肝抗炎類藥物在治療脂肪肝中的作用現仍存爭議，臨床上常作輔助治療[22]。高脂血癥性脂肪肝相當于中醫的“油脂”、“脂膜”、“肥氣”、“痰濁”、“脅痛”等疾病，病因病機為脾胃運化失調，痰濁瘀滯內生所致[1，3]。現代醫家多沿用于此，治法上采用疏肝健脾祛痰化濁之法。

臨床Meta分析作為循證醫學中重要的系統評價方法，現已被廣泛醫者作為臨床實踐用藥的重要參考指標。從本次分析結果來看：①不良反應方面，中醫治療所產生的不良反應(惡心、乏力、腹痛腹脹不適、肝區疼痛等)大多可自行緩解，且不良反應發生率低于西醫治療，提示中藥治療安全性較高；②臨床總有效率及改善患者ALT、TC指標方面，中醫組及中西醫聯合用藥組療效均優于西醫治療，但中醫組治療TC的敏感性與西醫組無差異，中西醫聯合用藥組可能較中醫組療效更好；③從中藥頻次來看，交集藥多為疏肝、健脾消食、活血化瘀、利水滲濕之藥。其中山楂消食化積、行氣散瘀，澤瀉健脾滲濕、清熱解毒，兩藥合用能健脾和胃、滲濕化痰、活血解毒?，F代藥理學表明山楂中的黃酮類化合物可明顯降低總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白，澤瀉中的三萜類化合物降脂作用明顯，兩藥臨床使用安全無毒，副作用少[23，24]。

本研究的局限：①納入文獻在設計、方法學、報告等方面存在偏倚風險。所有RCT在隨機方法、分配隱藏、盲法及樣本量評估方法等方面信息不足。②文獻在納入標準、總療程方面有一定差異。③文獻缺乏對患者的隨訪、病例的脫落、臨床不良反應等情況的報告。

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