肝性腦病氨中毒機制及中醫通腑開竅治療進展*

王 娜 裴燕燕 王明剛 王秀峰 龍富立 毛德文△

1.廣西中醫藥大學第一附屬醫院肝病科 (廣西 南寧， 530023) 2.廣西中醫藥大學研究生院2015級研究生班

肝性腦病(HE) 是在急性或慢性肝細胞功能衰竭或廣泛門-體靜脈分流基礎上造成的大腦功能障礙性的臨床綜合征。臨床表現主要為不同程度的意識障礙、行為失常、昏迷和構音障礙[1]。2014年中華醫學會刊發了“中國肝性腦病診治共識意見”，將肝性腦病分為A(急性肝功能衰竭基礎)、B(門-體靜脈分流基礎)、C(肝硬化基礎)三個類型和0～4五個等級。HE是重癥肝病致死性嚴重并發癥，治療手段及臨床能達到的療效亦十分有限[2]。HE發病機制錯綜復雜，至今尚未闡明，以肝臟病理結構改變為基礎，涉及肝細胞功能全面失調，代謝免疫失衡及神經生理功能受損與障礙等多個層面[3]。目前發病機制包括氨中毒學說、細菌感染與炎性反應失衡、假性神經遞質假說、錳中毒等，氨中毒學說一直占據著HE發病機制的核心位置，臨床治療手段與方法基本是以加快體內氨的轉化與代謝進而控制高血氨癥為靶標。高血氨癥呈現出多途徑、多方式、交互誘發神經生理功能異常[4]。

1 氨的正常產生與代謝及其病理性累積

氨是機體內氨基酸代謝的主要廢物，機體氨來源主要有3大途徑，其一，氨基酸脫氨基分解產生；其二，腎小管分泌產生(谷氨酰胺被催化水解)；其三，腸道吸收產生(尿素水解與腸內氨基酸分解)。氨作為毒性物質，其轉運主要涉及丙氨酸-葡萄糖環(氨以無毒丙氨酸轉運到肝臟，分解為葡萄糖和尿素)和谷氨酰胺轉運(谷氨酸與氨合成谷氨酰胺轉到肝臟進行分解)，最終氨主要經肝臟分解代謝為尿素經尿液排出體外[5]。

肝臟是體內氨代謝和分解的主要場所，在肝衰竭病理進程中氨異常累積直接與肝細胞大面積凋亡與壞死相關，存活肝細胞難以對氨進行有效分解代償。另外一方面，氨作為毒性物質可直接對存活肝細胞造成損傷，肝衰竭患者細胞內氨累積明顯高于細胞外，歸結于肝細胞膜氨主動轉運機制的適應性調整，細胞內高氨累積可誘發細胞線粒體通透性轉換孔不可逆性開放，啟動肝細胞內源性凋亡途徑[6]。肝衰竭進程中的氨異常累積既是肝細胞功能失代償的直接后果，亦是加重肝細胞損傷的病理因素[7]。

2 高血氨導致星形膠質細胞結構與功能變異

星形膠質細胞是大腦含量最豐富的一類細胞，細胞骨架蛋白神經膠質細胞酸性纖維蛋白是其特征性標志。星形膠質細胞功能主要涉及血腦屏障的結構與功能的完善，支持、營養和保護神經元，參與多種神經遞質的轉運，維持腦部內環境穩態[8]。機體高血氨可直接導致星形膠質細胞水通道蛋白表達增加，通透性增強，細胞內Ca2+升高，蛋白激酶PKG活化異常，線粒體通透性改變,引起細胞腫脹的發生，誘發下游一系列功能損傷，參與肝性腦病的發生與發展[9]。

2.1 高血氨觸發氧化應激損傷 在對病亡的HE患者進行腦部解剖時發現一類特殊的星形膠質細胞，此類細胞核大而蒼白，大量脂褐素在核周圍聚集，其中有大量的過氧化脂質[10]。氨處理后的星形膠質細胞，亦可檢測到大量氧化應激產物。高血氨抑制星形膠質細胞對胱氨酸的攝取，降低GSH合成，使細胞更容易受到氧化應激損傷[11]。此外，高血氨加快細胞內谷氨酰胺合成，引起線粒體通透性轉換，誘導線粒體ROS的產生，同時伴隨氧化磷酸化不完全，產生大量氧自由基，形成以谷氨酰胺代謝異常的神經氧化應激損傷和能量代謝紊亂[12]。高血氨引起星形膠質細胞大量RNA與蛋白翻譯、修飾及構象異常，引起神經元突觸功能異常，參與肝性腦病意識障礙的發生與進展[13]。

2.2 高血氨誘發GABA及Glu能神經改變 GABA是腦內抑制性神經遞質，氨進入細胞后先合成谷氨酸，后在谷氨酸脫羧酶的作用下生成GABA[14]。進一步與腦內廣泛存在的GABA受體結合形成復合體，激活后大量氯離子內流，引起突觸后膜超級化產生神經抑制效應[15]。此外，氨還可與GABA受體復合體相互作用，增強GABA的神經功能抑制效應[16]。與GABA效應相反，Glu作為興奮性神經遞質可受到高氨癥的雙面影響，其一，高血氨癥可抑制蛋白激酶C磷酸化，阻斷代謝型谷氨酸主要受體(NMDA受體)激活，削弱興奮性神經遞質傳導；其二，高血氨癥可直接激活NMDA受體，來增強興奮性神經遞質傳導。在高氨癥情形下，Glu能神經表現出興奮與抑制全面失衡[17]。

高血氨積極參與肝性腦病的發生與發展，其中包括促使星形膠質細胞合成谷氨酰胺增加，細胞水腫、變性、壞死；促進谷氨酸鹽及活性氧釋放，啟動氧化應激反應，引起線粒體功能及腦細胞能量代謝障礙；損害細胞內信號通路，促進神經元中凋亡級聯反應的發生；引起抑制性與興奮性神經遞質比例失調；損害顱腦內血流自動平衡機制[18]。

3 中醫對肝性腦病的基本認識

中醫藥治療肝性腦病歷史悠久，療效顯著。早年中醫病名中無肝性腦病歸屬，但根據其臨床表現，古籍中早有關于該病的一些描述?！熬泣S疸，心中懊蠟”，“酒黃疸者，或無熱，靖言了了”(金匱要略·黃疸病脈證并治)。近年來，學術界將肝性腦病歸屬于中醫肝昏、肝厥病范疇[19]。本病病位在心腦，病因在肝腎，所謂心腦受邪，神明不用。在病因病機認識上，葉天士指出“濕熱熏蒸，將成痰濁蒙蔽心包”(外感濕熱篇)，認為痰濁濕熱蒙蔽心神腦竅為其基本病機。近代以來，其基本病因可概括為熱毒熾盛，熱入心包；痰濕內盛,痰迷心竅；肝腎陰虛,肝陽上擾；陰陽兩竭,神明無主等[20]。

3.1 中醫藥治療肝性腦病的基本思路 “審證求因，對因施治”是中醫藥治療的基本特點，清代以前肝性腦病治療多從濕、熱、痰方面著手，隨著溫病學相關理論的長足發展，逐漸形成了開竅醒神的一系列治法，安宮牛黃丸、紫雪丹等系列方藥開始在肝性腦病的治療中使用，且具療效[21]。近年來，隨著對肝性腦病發病機制認識的不斷深入，特別是對氨中毒學說深化認識的基礎上，逐步形成肝性腦病發病與進展的“肝-腸-腦”一體化認識，形成以腸道為核心的治療策略，提出了中醫藥通腑(腸)保肝，通腑(腸)開竅的基本治療思路[22]。

3.2 肝性腦病中醫通腑開竅治法 研究團隊提出了肝性腦病從腸論治的基本概念，圍繞“肝-腸-腦”軸形成大黃煎劑(醋制大黃30g，烏梅30g)治療策略[23]。臨床研究證實大黃煎劑標準化操作可顯著降低肝性腦病患者血氨水平，縮短蘇醒時間；動物實驗研究確定該治療手段可保護肝細胞, 增強肝臟的解毒功能[24]。除此之外，尚有葛氏的復方大黃煎劑[25](生大黃60g，烏梅30g，芒硝20g)，徐氏的清開沖劑[26](生大黃、敗醬草各30g，石菖蒲15g)，朱氏的清腑灌腸方[27](生大黃、厚樸、生地黃各20g，枳實15g，芒硝5g，石菖蒲、牡蠣各30g)，宗氏的解毒灌腸液[28](大黃30g，赤芍、金銀花、丹參、蒲公英、白頭翁各20g等)，方氏的自擬參菊飲方[29](苦參、菊花、紫花地丁、紅藤各30g，連翹15g)都應用于HE治療。

臨床研究證實此類方藥保留灌腸能顯著降低HE患者血氨水平，改善撲翼樣震顫、踝陣攣等病理體征，促進患者清醒，加快肝、腦功能的恢復[30]。以“通腑開竅,通腑保肝”為內核的中醫藥療法，是中醫藥治療肝性腦病快速發揮療效的有效手段。盡早的、不失時機地使用通腑開竅法治療肝性腦病，將有效阻斷高血氨癥對全身機能持續損害。

4 總結

HE是重癥肝病的致死性并發癥。氨合成、分解、排泄異常將難以避免的使患者出現高血氨征象[33]。高血氨癥可損傷肝細胞，同時對腦神經生理功能造成嚴重損害，出現意識障礙、昏迷等惡性臨床表現[34]。高血氨癥可直接引起星形膠質細胞水腫、變性；引起抑制性與興奮性神經遞質比例失調；觸發氧化應激損傷等一些事件參與肝性腦病的發生與發展[35]。中醫藥防治肝性腦病歷史久遠，近年以來，在對肝性腦病氨中毒機制深化認識的基礎上，逐步形成了以腸道為核心的中醫藥治療策略，提出了中醫藥通腑(腸)保肝，通腑(腸)開竅的基本治療思路，眾多臨床研究證實了該治療方法的有效性與實用性，值得臨床推廣與應用[36]。

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