cN0甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結轉移危險因素的研究進展

吳志紅 王慶 陳勝洲 倪俊剛 駱劍明?

作者單位：322000 浙江省義烏市中心醫院

甲狀腺乳頭狀癌（PTC）是甲狀腺癌最常見的病理類型，占所有甲狀腺癌的80%～85%［1］。在PTC中，中央區淋巴結轉移（CLNM）占了20%～90%［2-3］，淋巴結轉移對PTC的意義目前仍在探索中，預防性中央區淋巴結清掃（PCLND）一般應用于臨床淋巴結陰性（cN0） 的PTC患者，與cN0 PTC中央區淋巴結轉移可能相關的危險因素包括：性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤多灶、包膜累犯及腺外侵犯、腫瘤位置、橋本甲狀腺炎、脈管侵犯、雙側發病、BRAF（V） （600E） 突變等。本文回顧相關文獻，對cN0 PTC中央區淋巴結轉移的危險因素進行闡述，希望為臨床篩選 cN0 PTC中央區淋巴結轉移的高危患者、確定合理的治療方案提供幫助。

1 性別

近年來甲狀腺癌的發病率快速升高，在女性惡性腫瘤中已位于第5位［4］，且國內統計數據顯示，2015年女性和男性甲狀腺癌的發病率分別為67.9/10萬和22.2/10萬［5］，由此可見，女性甲狀腺癌的發病率明顯高于男性，但對于cN0 PTC患者，男性患者的CLNM風險是否高于女性，是否需給予男性患者更積極的治療一直是我們關注的問題。近期一項 Meta 分析顯示：在cN0 PTC患者中，男性中央區淋巴結轉移率通常為58.92%，而女性患者中央區淋巴結轉移率通常僅為47.11%，男性是CLNM的獨立危險因素（OR=1.95，95% CI=1.63-2.32，P＜0.00001）［6］，這或許與男性相對不健康的生活習慣相關：如抽煙、喝酒等。雖然也有研究發現男性組和女性組的中央區淋巴結轉移率無顯著差異［7］，但該研究入組的男性患者僅為7例（7/52），比例較低。因此，作者認為男性是cN0 PTC患者CLNM的危險因素。

2 年齡

多項研究顯示，年齡是cN0 PTC患者CLNM的一個重要危險因素：年齡較小的患者易發生CLNM，而年齡偏大的患者則不易發生CLNM［13-19］。45歲是分化型甲狀腺癌 TNM分期的一個重要因素，因此一般研究常采用45歲分組標準。一些研究提示＜45歲組較≥45歲組有較高的中央區淋巴結轉移率［7-13］，而另有一些研究則并未發現＜45歲與≥45歲組間的中央區淋巴結轉移率存在差異［7，12-13］。近期一項Meta分析表明，＜45歲是cN0 PTC患者CLNM的獨立危險因素（OR=1.59，95% CI=1.42-1.78，P＜0.00001）［6］。 但 在 具體的年齡分組標準問題上，不同研究間存在差異。Jiang等［14］將35歲作為分組界限對916例cN0 PTC患者進行了一項回顧性研究，結果顯示：≤35歲組中央區淋巴結轉移率明顯高于＞35歲組（75.6% vs 47.2%，P＜0.01）；≤35歲是CLNM的獨立危險因素（OR=3.14，P=0.00）。而Zhou等［15］則認為＜50歲是CLNM的獨立危險因素 （OR=3.442，P=0.004）。以上研究提示，年齡與cN0 PTC患者CLNM密切相關，但在具體年齡分組問題上仍需進一步細化和深入研究。

3 腫瘤直徑

腫瘤直徑也是分化型甲狀腺癌 TNM分期的一個重要因素，腫瘤直徑越大，侵襲性越強。但是，對于腫瘤直徑多大的cN0 PTC患者有更高的CLNM風險，需要更激進的治療這一問題，各項研究間存在一定差異。有研究發現［7，9，12-13，16-17］，腫瘤直徑＞0.5cm的cN0 PTC患者較腫瘤直徑≤0.5cm患者有更高的中央區淋巴結轉移率，而另有研究認為腫瘤直徑 ＞1.0cm［8，11，18-19］，或腫瘤直徑 ＞1.5cm［14］，或腫瘤直徑＞0.7cm［15，20］，或腫瘤直徑 ＞2.0cm［16，27］才是更為適合的分界標準。雖然近期一項 Meta 分析認為，＞0.5cm是cN0 PTC患者CLNM的獨立危險因素（OR=2.30，95% CI=1.71～3.09，P＜0.00001）［6］。但這一腫瘤直徑分界標準的確認，仍需通過擴大樣本量等手段加以進一步求證。

4 腫瘤多灶

腫瘤多灶在PTC中占18%～87%，其中雙側多發甚至可達60%，常表現為一較大病灶伴隨若干微小病灶，或全是微小病灶。有研究提示：較腫瘤單灶患者，腫瘤多灶患者有更高的中央區淋巴結轉移率［10，17，22］，但仍有一些研究則認為腫瘤多灶并非cN0 PTC患者CLNM的獨立危險因素［7，9，14］。目前，對腫瘤多灶的研究相對較少，且病例數不多，且在臨床實踐過程中，因并非所有的患者均行甲狀腺全切術，對PTC多灶的診斷存在一定的局限性。多年來，甲狀腺腫瘤多灶常被定義為原發灶的腺內播散，因此，腫瘤多灶患者常侵襲性較高［23］。Qu等［24］研究認為：PTC患者腫瘤病灶數越多，侵襲性越高，且預后更差。但是，對腫瘤多灶與cN0 PTC患者CLNM的關系仍然是值得爭議的，需進一步深入研究。

5 包膜累犯及腺外侵犯

在甲狀腺癌的TNM分期標準中，腫瘤累犯甲狀腺包膜，或侵犯甲狀腺外組織，都意味著甲狀腺癌具有較高的TNM分期，因此探討包膜累犯及腺外侵犯與cN0 PTC患者CLNM的關系也是非常有意義的。Jiang等［14］在對916例cN0 PTC患者的研究中發現：腫瘤包膜累犯和/或腺外侵犯的患者較未累犯包膜者有更高的中央區淋巴結轉移率（67.9% vs 43.7%，P＜0.01）；腫瘤包膜累犯和/或腺外侵犯是CLNM的獨立危險因素（OR=1.76，P=0.00）。Lee 等［7］，Wang 等［9］，Yang等［12］，So等［22］，Miao［25］，Caliskan 等［26］的多項研究也得到了類似的結果。因此，腫瘤包膜累犯和/或腺外侵犯很可能是cN0 PTC患者CLNM的重要危險因素。

6 腫瘤位置

甲狀腺呈“蝴蝶形”，由左右兩葉及峽部組成，而甲狀腺左右兩葉又分別有甲狀腺上極、中極及下極。甲狀腺腫瘤發病位置的不同，是否對cN0 PTC患者CLNM有影響，一些研究也作了相關報道。Jiang等［14］認為，甲狀腺腫瘤位于上極/中極/全葉的患者更易發生CLNM；Wang W等［9］；Liang等［10］則認為，甲狀腺腫瘤位于中極/下極的患者CLNM的風險更高；而Lee等［7］卻認為腫瘤位置對cN0 PTC患者CLNM并無影響。近期的一項meta分析結果顯示：甲狀腺上極、中極、下極的中央區淋巴結轉移率分別為31.81%、46.77%和46.65%，當進一步分亞組，發現位于甲狀腺中極和下極的腫瘤較位于甲狀腺上極的腫瘤更容易發生 CLNM（OR=1.86，95% CI=1.48-2.33，P＜0.00001）。因該meta分析納入的研究項目僅為6項，可靠性仍待商榷，需要后期擴大樣本量，做進一步研究。

7 橋本甲狀腺炎

隨著“炎癌轉化”觀點的引入，橋本甲狀腺炎與甲狀腺癌的關系也一度成為研究的熱點。早在1955年，Dailey等［27］首次探討了橋本甲狀腺炎與甲狀腺癌的關系，但是否橋本甲狀腺炎與甲狀腺乳頭狀癌CLNM相關的問題至今仍未達成一致。一項較早的meta分析報道：伴發橋本甲狀腺炎的甲狀腺乳頭狀癌患者不易發生淋巴結轉移 （OR=1.3，P=0.041）［28］。而最近的一項相關meta分析顯示：橋本甲狀腺炎與cN0 PTC患者CLNM之間不存在任何關系（OR=0.88，P=0.25）［3］。以上結果差異，可能與納入文獻標準不同，研究方法設計不同等相關。

8 其他

一般而言，PTC雙側發病患者要比單側發病患者更容易出現CLNM，但是一項meta則發現，雙側發病患者的CLNM風險并未增加（OR=1.21，95% CI=0.92～1.58，P=0.17）［6］。Miao等［25］研究發現脈管侵犯是PTC患者同側中央區淋巴結轉移率的獨立危險因素（P＜0.001，odds ratio：23.229）。此外，近期的一項meta分析通過納入7項類似研究，結果也顯示：伴有脈管侵犯的cN0 PTC患者，其CLNM的風險是不伴有脈管侵犯患者的4.35倍（OR=4.35，95% CI=2.24～8.46，P＜0.0001）［6］。Yang 等［12］做了一項關于甲狀腺微小乳頭狀癌CLNM危險因素的研究，發現有124（42.6%）例患者伴有BRAF（V）（600E）突變，其中有79（63.7%）例患者出現CLNM，經統計發現BRAF（V）（600E）突變是CLNM的獨立預后因素（OR=2.464，P=0.000）。

綜上所述，cN0 PTC的確存在一些CLNM的危險因素，加深對此類危險因素的認識、研究，必將為臨床手術方式、手術范圍的選擇提供可靠的依據。