急性ST段抬高型心肌梗死患者延遲PCI 對比直接PCI的研究進展

林森娜，唐禮江,2

盡早、持續、有效恢復梗死相關血管(infarction relate artery,IRA)血流是治療急性ST段抬高型心肌梗死(ST elevated myocardial infarction,STEMI)的主要目標，TIMI(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)3級是冠狀動脈造影有效血流的客觀指標，對于心肌梗死后IRA血流恢復TIMI3級后的PCI策略一直存在爭議，現就STEMI患者IRA血流恢復TIMI3級后直接PCI抑或延遲PCI策略的臨床研究現狀做一綜述。

1 背景

STEMI主要原因是冠狀動脈內斑塊破裂繼發血栓形成，導致冠狀動脈急性閉塞或次全閉塞，盡早、有效、持續開通梗死相關血管，恢復有效血流灌注可縮小壞死心肌面積、降低死亡率。直接冠狀動脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)恢復心肌再灌注是目前首選的治療方法，眾多的研究表明，及時有效的PPCI可將STEMI后的死亡率從15%降至5%～6%，大大改善患者的預后。然而，隨著PPCI的日益推廣應用，有些患者在接受急診直接支架植入術后，出現：(1)梗死相關血管無復流或慢血流現象；(2)隨訪期內支架貼壁不良(stent malapposition,SM)、支架內血栓(急性、亞急性、晚期、極晚期)形成，影響心肌灌注和心功能恢復，對心肌梗死患者近期及遠期預后造成不良影響[1]。延遲PCI是指STEMI患者入院后先接受充分再灌注治療，包括血栓抽吸(thrombus aspiration，TA)、靜脈溶栓和擴冠、抗凝、雙聯抗血小板聚集等藥物治療，使梗死相關血管得以恢復至冠狀動脈血流TIMI 3級，延遲一定時間(48小時后)行PCI治療，延遲期間給予充分抗栓治療。行延遲PCI的STEMI患者心肌再灌注和心功能恢復相對更好，無復流或慢血流現象、再發心肌梗死和再次血管重建事件更少。同時可以減少支架的植入量、選擇更大直徑的支架，從而減少SM和支架內血栓形成的發生率。延遲PCI可以說是直接PCI的一個安全可行的替代方案，且并不增加等待期的不良事件。

無復流/慢血流是指梗死相關冠狀動脈，經支架/球囊等治療后出現無血流或慢血流，導致心肌組織無灌流或低灌注的現象。臨床上常用TIMI血流分級進行評價。表現為冠狀動脈造影時：梗死相關血管無血流—TIMI血流0級，血流變慢(慢血流)—TIMI血流1、2級。大量臨床研究發現以TIMI血流分級評估PPCI術后無復流/慢血流的發生率約20%～30%左右[2]，以微灌注如心肌聲學造影評估無復流/慢血流生率則高達34%～39%[3]。有臨床試驗表明，STEMI患者行直接PCI術后實現IRA血流TIMI3級后，仍有多達三分之一患者，術后隨訪期內的心肌組織灌注出現無復流或慢血流[4]，引起心肌梗死面積增加、心室功能恢復減慢，進一步增加死亡率[5]，在高血栓負荷病變的患者中發生率更高[6,7]。在解釋行直接PCI術的患者出現慢血流或無復流現象的幾種機制中[2]，主要原因可能是血栓或動脈粥樣硬化斑塊碎片引起的遠端血栓形成和微循環障礙[8]，其中約有5%～10%會出現遠端血栓[9]，微循環障礙的發生也占一定比例。目前為止，微循環障礙和冠狀動脈無復流的預防和治療都是有限的[10～12]。因此，在實現梗死冠狀動脈完全再通的高血栓病變患者中，是否行直接PCI，應充分評估病變血栓負荷，以減少慢血流或無復流現象的發生。

SM是支架內血栓形成的主要因素之一，表現為在植入支架后，存在至少有1處或以上的支架梁與動脈管壁內皮不能完全貼合，支架梁和血管壁之間有可被探及的血流存在(覆蓋于邊支的支架排除在外)。STEMI患者行PPCI時，由于處于應激狀態，血管收縮，使用血管擴張劑不足，導致選擇的支架相對偏小，加之血栓環境，支架與血管壁之間存有血栓，支架植入后局部血栓溶解，導致支架梁與血管壁之間存有間隙，引起SM。研究發現STEMI患者支架術后的SM發生率為20%～30%%左右，遠高于穩定性心絞痛患者。有研究指出植入藥物洗脫支架術后，SM的發生率為10%～25%，早期支架內血栓形成的發生率可高達20%[13]。根據一項單中心光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)分析顯示，超過一半(62%)的置入支架出現急性SM，而晚期持續性貼壁不良和晚期獲得性SM的比例分別為31%、16%[14]。

支架內血栓形成的后果是災難性的，發生支架內血栓后再次心肌梗死率最高可達到40%～50%，病死率最高可達45%[15]。國內外臨床指南明確規定，藥物洗脫支架(drug_eluting stents,DES)植入后需要使用阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療至少12個月。但是，SM導致骨梁持續裸露，是引起晚期(支架術后3～12個月)、極晚期支架內血栓(支架術12個月后)的主要因素。有臨床研究發現DES植入后最晚支架內血栓形成的時間是4.3年[16]。既往的DAPT研究[17]表明雙抗治療30個月可明顯降低支架內血栓形成的發生率(0.4% vs 1.4%，P<0.01),但是中度或重度出血風險較對照組明顯增高(2.5% vs 1.6%，P<0.01)。因此，臨床上雙聯抗血小板治療的時間往往持續到2～3年，但是過量及長時間的服用雙聯抗血小板藥物，出血風險增高，同時也給患者帶來了巨大的經濟負擔。支架術后雙聯抗血小板藥治療的關鍵是靶血管支架貼壁與否及其內皮覆蓋完整程度和內皮功能的恢復。選擇合適大小的支架，完善支架貼壁，減少SM發生，是改善血管內皮愈合、減少支架內血栓形成的有效措施。

對于STEMI梗死相關血管血流恢復正常(TIMI3級)后，是直接支架植入還是延期支架植入，目前尚存在爭議。為了降低STEMI患者PPCI術中無復流/慢血流的發生，選擇合適大小的支架、降低術后SM、改善血管內皮愈合，對于梗死相關血管TIMI血流正常(TIMI3級)的STEMI患者，給予充分的抗凝、抗血小板藥物治療后，進行延期的PCI治療策略是可行的，可減少心肌梗死面積、改善心功能、減少心肌梗死和不良心臟事件發生。

2 國內外現狀和發展趨勢

對于STEMI患者支架術中無復流/慢血流現象的解決方案，包括減少局部血栓負荷的血栓抽吸治療、充分的抗凝/抗血小板藥物(GP IIb/IIIa受體拮抗劑)以及擴張血管、改善微循環等藥物(硝酸甘油、腺苷等)治療，期待能夠改善梗死相關血管的血流，但總體療效有限[18]。

TAPAS研究[19]表明，PPCI期間應用EXPORT抽吸導管充分抽吸血栓，與對照組比較，不僅能改善心肌灌注，而且可改善30天及1年的臨床結局：降低心源性死亡及非致死性心肌梗死的發生率近50%。隨后的臨床分析研究顯示手動血栓去除裝置有利于提高生存率，一度曾被推薦為STEMI患者PPCI治療的常規方法。但更大規模(單純PCI組3623例和手動血栓抽吸+PCI組3621例，共7244例)的TASTE[20]研究結果顯示：兩組比較，1年時的全因死亡率無統計學意義(5.3% vs 5.6%,HR=0.94，95%CI:[0.78～1.15]，P>0.05)。以及有薈萃分析數據顯示：STEMI患者常規使用抽吸式血栓切除術對比直接行PPCI患者，其全因死亡率、MACE事件發生率、復發性MI及支架內血栓形成無明顯差異[21]。因此，目前血栓抽吸是否作為常規應用仍備受爭議。總體來講，針對血栓抽吸的臨床研究大多數樣本量偏少，并且缺乏統一的抽吸標準，療效有待進一步研究加以證實。

血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑通過抑制血小板血栓形成的最后共同途徑，使其抗血栓作用較其他抗栓藥物作用更加全面、有效。研究表明GPIIb/IIIa受體拮抗劑不僅能顯著恢復STEMI梗死相關血管再灌注血流，改善微血管灌注，減少不良事件的發生，也參與GPIIb/IIIa受體拮抗劑對內皮的保護作用。雖然有研究[22]顯示冠狀動脈內應用阿昔單抗可減少梗死面積，但也有研究發現沒有受益，因此其療效仍不統一，指南的應用推薦等級也被降級，因此其療效亦有待臨床研究進一步證實。

針對STEMI血栓抽吸術后殘存血栓負荷的研究[23]顯示：進行殘余血栓評分(residual thrombus score,TS)，血栓負荷輕者(TS<2)直接PCI，而血栓負荷重者(TS≥2)延期PCI，直接PCI組術中即刻植入支架，延期PCI組抗凝抗血小板治療7天后再次行血管造影評價，決定是否需要支架植入。結果發現，半年后延期PCI組梗死相關血管的血流和室壁運動指數明顯改善,心肌組織灌注顯著優于直接PCI組(94.9% vs 73.9%,P<0.05)；延期PCI組患者無復流發生率以及遠端栓塞概率明顯低于直接PCI組(0% vs 14.9%；2.5% vs 19.1%)。提示STEMI患者延期PCI可以減少血管遠端栓塞及無復流的發生，改善心肌灌注、室壁運動指數。

一項隨機小樣本對照研究[24]，也發現直接PCI組無復流/慢血流的發生率、術中血栓事件發生率顯著高于延期PCI組(29% vs 6%，P<0.01；33% vs 10%,P<0.05),無復流的發生率明顯增高(14% vs 2%,P=0.05)；延期PCI組術后TIMI血流分級明顯高于直接PCI組(P<0.05)。術后6個月MRI檢查心肌存活指數即存活心肌與左心室比值延期PCI組明顯高于直接PCI組。該研究結果提示，對于STEMI梗死相關血管TIMI血流正常(TIMI 3級)者，延期PCI治療可以提高存活心肌，減少術中無復流/慢血流的發生。Nicolas等[25]研究發現，延期PCI組的手術成功率顯著高于直接PCI組(95% vs. 77%，P<0.01)，并且延期PCI時血栓負荷較基線水平顯著改善(P<0.05)。進一步表明，STEMI患者梗死相關血管血流正常(TIMI血流3級)后，延期PCI具有更高的手術成功率，同時并不增加MACE事件的發生。2013年，Henning等[26]研究發現延期PCI組，48～72小時候再次行冠狀動脈造影，有高達38%患者因殘存狹窄率<30%，亦無明顯血栓無需支架植入，并且術后3個月造影仍然顯示管腔開通，無需介入治療。MIMI(minimalist immediate mechanical intervention,MIMI)[27]研究顯示延期介入治療使部分患者可重新選擇血運重建策略，其中25%的患者選擇冠狀動脈搭橋手術，8%的患者第二次冠狀動脈造影沒有明顯殘余病變，不需支架植入。

與直接PCI相比，強效抗凝、抗栓治療后延期PCI，不僅能減少術中血栓相關的不良事件發生率(27% vs 4%)和MACE事件(23% vs 10%)，亦降低6個月時的全因死亡率、非致死性心肌梗死的發生率和術后再狹窄發生率(22.6% vs 15%)[15，28～29]，同時并不增加延期PCI等待期間的MACE事件發生率(僅1.8%)[20]。與直接PCI比較，并不增加主要出血風險(約5%)[24,30]。

STEMI患者由于處于應激狀態，血管收縮，血流動力學不穩定等因素，使得靶血管不能充分地擴張，導致支架選擇相對偏小；同時支架和血管壁之間存有血栓，抗凝、抗栓治療后血栓溶解，支架和血管壁之間產生間隙，這些事導致SM、血管內皮覆蓋不全的主要原因。Carrick等[24]研究證實延期PCI時靶血管最大管腔直徑較第一次的測量值大0.5cm，75%的患者延期PCI時植入的支架直徑較第一次更大。

在STEMI患者IRA實現TIMI血流3級后，上述的幾個非隨機臨床試驗和一項RCT(DEFER_STEMI)已經證明在血管造影結果和無復流事件方面延遲PCI術是有臨床益處的，而且，大規模的DANAMI 3_DEFER[31，32]和MIMI研究[33]及表明延遲PCI組的臨床終點事件結果不劣于直接PCI組。最新的薈萃分析[34,35]中，雖然兩者的主要終點及次要終點事件發生率無明顯差異，但長期隨訪結果提示延遲PCI有改善左心室功能的作用。

3 總結

綜上所述，STEMI患者梗死相關血管血流恢復正常(TIMI3級)后，首先給予充分的抗凝、抗血小板治療，等病情穩定后(5～7天)，行延期PCI術，可以最大程度地溶解血栓、介入時最大程度地擴張靶血管，盡可能減少術中無血流/慢血流的發生率，從而選擇合適大小支架，減少支架貼壁不良發生，提高血管內皮覆蓋，從而降低支架內血栓形成風險和減少MACE事件發生，縮短雙聯抗血小板藥物時間，提高患者生存率和生活質量，或可以減少不必要的支架植入，避免醫源性浪費。因此，STEMI患者IRA血流恢復正常(TIMI3級)后行延期PCI，不失為一個STEMI患者血管重建的優化策略，但仍需大型臨床隨機對照研究來進一步證明。