胃癌相關microRNAs在胃癌發生發展中的研究進展

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(南華大學附屬第一醫院病理科，湖南 衡陽 421001)

胃癌(Gastric cancer, GC)是我國最常見的惡性腫瘤之一。據報道，2012年我國胃癌新發病例約42.4萬例，發病率為31.28/10萬，死亡病例約為29.8萬例，死亡率為22.04/10萬[1]。由于胃癌的早期癥狀不明顯，大多數患者在確診時已經是中晚期，而胃癌的浸潤和淋巴結轉移是影響患者預后的重要因素。因此，尋找胃癌相關分子標志物，對胃癌診斷、治療及預后均有十分重要的意義。

microRNA是一種長度約22個核苷酸片段的成熟、高度保守的非編碼單鏈內源性RNAs，通過與靶向信使RNA(mRNA)3’端的非編碼區(3’UTR, untranslated regions)配對，引起mRNA降解或轉錄后翻譯抑制，局部的互補配對可充分調節mRNA翻譯。因此，每個microRNA可以控制數百個目的mRNA。microRNA能夠調控多種生物學過程，具有多種生物學功能，在細胞生長的各個階段包括細胞發育、代謝、分化、增殖、自噬與凋亡等參與調節。microRNA是轉錄后調控基因表達的關鍵分子，是腫瘤發生、發展過程中基因調控的樞紐[2]。

1 MicroRNAs與胃癌的發生

有研究表明，一部分microRNAs具有癌基因的特性，能夠促進腫瘤的生長，另有部分microRNAs具有抑癌基因的特性，能夠抑制腫瘤的生長。miR-34a缺乏增加小鼠多能干細胞的發育潛力，產生胚胎和胚胎外譜系，miR-34a限制了在多能干細胞中獲得擴增的細胞命運潛力，抑制腫瘤的發生[3]。miR-34a也可以直接靶向抑制血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)表達，抑制Akt [PKB(蛋白激酶B)]磷酸化，可被PDGFR高表達恢復[4]。miR-34a可能作為胃癌的潛在腫瘤抑制因子，通過PI3K(磷酸肌醇3-激酶)/ Akt途徑靶向PDGFR來抑制胃癌腫瘤發生。另外miR-101-2、miR-125b-2和miR-451a在胃癌組織和胃癌細胞中下調，在原代胃癌及來源于胃癌的AGS細胞中起潛在的抑制腫瘤作用[5]。楊瑞瑞等[6]利用實時定量PCR(qRT-PCR)檢測45例原發初診胃癌患者血清中miR-20a的表達，發現miR-20a在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者血清中的表達明顯高于Ⅰ期，miR-20a可能用于胃癌的早期診斷，與胃癌的發生相關。另有研究表明敲除小鼠miR-21可以減緩CD4(+)和CD8(+)細胞的增殖，降低其細胞因子的產生并加速移植的腫瘤生長[7]?；钚匝?ROS)上調miR-21表達促進胃癌的發生，miR-21表達升高可能在胃癌的發生中發生作用[8]。

2 MicroRNAs與胃癌的遷移和侵襲

Meng等[9]從胃癌組織中鑒定了33個差異miRNAs，其中miR-9-3p表達在胃癌中顯著下調，發現miR-9-3p表達水平較低的患者總生存期差，miR-9-3p的過表達可以抑制胃癌細胞侵襲。過表達的miR-145能夠抑制血管形成，導致胃癌新生血管減少，侵襲能力下降[10]，并且其能結合fascin1(FSCN1) mRNA的3′非翻譯區，其抑制胃癌細胞的增殖、遷移和侵襲，而FSCN1高表達逆轉了miR-145上調對胃癌細胞增殖、遷移和侵襲的抑制作用，揭示miR-145在胃癌中的抗癌作用，可用于胃癌治療[11]。miR-194及miR-30c-5p在胃癌組織中顯著下調，并且與腫瘤大小、部位、侵襲和腫瘤淋巴結轉移有顯著相關性，癌細胞增殖、侵襲和遷移顯著受miR-194及miR-30c-5p高表達的限制[12-13]。Zhang等[14]研究發現miR-153上調降低MKN-45細胞的遷移和侵襲。同時，miR-153的下調促進SGC-7901細胞遷移和侵襲，并且miR-153可以通過抑制鋅指蛋白轉錄因子(SNAI1)誘導的上皮間質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)來促進胃癌細胞遷移和侵襲。而Wu等[15]發現MiR-125b表達與腫瘤大小和浸潤深度，淋巴結及遠處轉移和TNM分期顯著相關，MiR-125b不僅能促進細胞增殖、遷移和體外侵襲，且可以作為胃癌的獨立預后因子。

3 MicroRNAs與胃癌的耐藥

胃癌治療主要以手術結合化療的方式?；熌退幨俏赴┗颊哳A后差的主要臨床問題。Li等[16]對接受基于順鉑(CDDP)的化療的胃癌患者的miRNAs表達基因進行了TCGA數據的綜合分析，確定miR-148a-3p下調涉及CDDP抗性的關鍵，發現miR-148a-3下調與患者無病生存率降低相關，其可能是克服胃癌中CDDP抗性的預后標記或治療候選物。miR-200c/141被CpG島甲基化和TGF-b信號傳導下調，抑制胃癌細胞的遷移和侵襲，用化學治療劑地西他濱(DNA甲基轉移酶抑制劑)治療可增加miR-200c/141表達，并改善SGC-7901細胞中TGF-β誘導的miR-200c /141表達，為胃癌治療中地西他濱的應用提供了有力的證據[17]。miR-181a是順鉑耐藥細胞SGC7901/CDDP中自噬的新型負調節因子，miR-181a高表達顯著增強SGC7901/CDDP細胞在體外對順鉑的敏感性，并降低了裸鼠中胃腫瘤異種移植物體積，miR-181a作為主要的自噬相關調節劑可逆轉胃癌細胞中的順鉑抗性[18]。而miR-1284高表達逆轉SGC7901 / VCR細胞的化學抗性，促進G0 / G1期停滯的細胞周期，加速藥物誘導的凋亡，降低SGC-7901 / VCR的遷移和侵襲[19]。此外，miR-1284在體內對化療敏感的腫瘤高表達，miR-1284可作為新的調節劑來減少胃癌多藥耐藥(MDR)細胞。Wang等[20]發現miR-524-5p在胃癌組織和細胞系中的下調，對順鉑耐藥的SC-M1和AZ521細胞中miR-524-5p的表達呈低水平。 miR-524-5p在SC-M1和AZ521細胞中的高表達可賦予對順鉑抗性胃癌細胞的敏感性。 miR-524-5p的恢復可能具有針對GC的治療潛力。

4 展 望

胃癌在我國死亡率居高不下，其主要原因是早期胃癌的診斷困難，患者就診時出現淋巴結轉移及遠處轉移。miRNAs在血清及組織中穩定存在，能夠調節許多生物過程，如細胞增殖、分化、凋亡。近年來，越來越多的miRNA在發生和癌癥進展中起重要作用。miRNA參與了胃癌的發生、侵襲、轉移及預后。研究miRNAs及其靶基因與胃癌的相關性，對胃癌的早期發現、預后評估具有深遠的臨床意義。

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