國際胰腺外科研究小組關于胰腺外科關鍵問題的共識介紹

楊桂元 楊曉俊 許新雷 張彬 顧玉青 程志 顧廣亮 胡亞南 何杲 周鑫 陳崯 錢祝銀

國際胰腺外科研究小組(international study group of pancreatic surgery, ISGPS)最初建立的目的是達成一個關于術后胰瘺客觀的國際性的共識，以便對不同來源的外科研究進行比較[1]。該共識發表后得到廣泛的認可。后續就胃排空延遲[2]、胰腺切除術后出血[3]、吻合情況記錄[4]的議題進行研究，發表了相關的定義和共識。筆者曾就前4篇共識做過述評[5]。隨著外科技術進步，能量外科器械的發展，圍手術期管理和危重癥處理水平的提高，從技術層面來講，胰腺外科領域的手術禁區越來越少，但是手術難度、并發癥發生率和病死率也逐級攀升，患者能否從這些治療中獲益值得商榷。2014年以來，ISGPS對標準的淋巴結清掃等[6]議題又推出了一系列共識。至2016年底，關于胰腺切除術后乳糜瘺[7-8]、胰腺吻合技術的共識[9-10]也已發表。在此，筆者將新的信息做一總結。

一、懷疑惡性的胰頭實性占位，切除手術前可以不必取得組織病理檢查結果

影像學檢查提示具備可切除性的胰頭部占位，在沒有取得組織病理的情況下，是否應該手術或接受其他治療一直存有爭議。原因在于5%～13%接受手術的患者術后病理檢查證實為良性疾病，在不必要接受手術治療的情況下承擔了手術帶來的風險。如能在術前取得確定的病理結果有助于避免無謂的手術，但不管是外科手術還是內鏡活檢，術前獲取確定性病理結果的難度較大。考慮到胰腺癌早期診斷率低、手術時間窗窄，觀察等待可能導致錯失手術時機，ISGPS總結各國專家的意見形成共識[11]，強烈推薦對于懷疑惡性的胰頭部實性占位患者可以在沒有病理證據的情況下接受手術治療[12]，但對于交界可切除性腫瘤如要采取新輔助治療，則必須取得病理依據。術中快速病理檢查的實際價值也有較大的爭議。在某些情況下即使做了術中冷凍切片檢查，也不一定能改變外科醫師的切除決策[11]。而且雖然冷凍檢查陰性有助于避免不必要的胰腺切除，但假陰性率為7%～26%，導致部分患者需要再次手術，增加了手術難度和患者的痛苦。

此外，在最終證實良性但已接受胰腺切除手術的病例中，30%～43%為自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)，隨著認識深入，這種特殊類型的胰腺炎診斷率逐漸提高。對于高度懷疑AIP者，強烈建議在檢測血清IgG4的基礎上活檢，如活檢無惡性腫瘤相關特征，建議接受短期類固醇激素治療。

二、對于交界可切除性胰腺癌，靜脈、動脈受累需要區別對待，標本切緣的精確判定與預后密切相關

53%的胰腺癌患者在確診時存在遠處轉移，僅15%～20%的患者適宜于做可能的根治性切除，高達25%的患者為局部進展性疾病，腫瘤可能因侵犯周圍主要血管而“無法切除”。針對此類患者，需要建立一個標準用于在術前判斷其是否屬于交界可切除性胰腺癌(borderline resectable pancreatic cancer, BRPC)[13]。影像學檢查是評估腫瘤與血管關系的最主要手段，ISGPS建議術前以CT掃描為基礎評估可切除性，靜脈、動脈受累需要區別對待。目前BRPC被定義為：(1)無遠處轉移；(2)腸系膜上靜脈(SMV)/門靜脈(PV)受累及扭曲、狹窄、閉塞時，遠近段血管條件良好，允許切除后重建；(3)胃十二指腸動脈(GDA)短節段受累，或累及肝動脈，但未累及腹腔干；(4)腸系膜上動脈(SMA)受累周徑≤180°。

SMV/PV軸是胰頭頸部腫瘤最常累及的血管，不同的侵犯程度導致治療方法有所區別。ISGPS建議[14]：針對孤立靜脈受累的BRPC，沒有證據建議患者應接受新輔助治療。術中評估，如果腫瘤有可能做到R0切除，那么即使面臨更多的風險，也可以行靜脈切除，以期獲得最大受益[15-16]。如果實施靜脈切除，建議要詳細記錄，具體類型為：Ⅰ型，靜脈壁部分切除，直接縫合；Ⅱ型，靜脈壁部分切除，補片修補；Ⅲ型，靜脈節段切除，一期吻合；Ⅳ型，靜脈節段切除，人工血管植入，至少兩處血管吻合。特別需要強調的是，鑒于此類涉及靜脈切除、血管重建的手術的復雜性和高并發癥發生率，ISGPS建議[14]在大手術量的醫學中心由有經驗的外科或多學科團隊評估，由有經驗的外科醫師主持手術，同時詳細記錄、收集和保管該類患者的臨床數據，從而為以后關于BRPC治療方案的完善和優化提供寶貴的資料。

BRPC動脈受累時受到的限制更多，由于沒有證據證明右半胰腺切除術中行動脈切除會使患者受益，且并發癥發生率和病死率增加，ISGPS強烈建議動脈切除不作為常規推薦[14]。影像學檢查提示因動脈受累被診斷為BRPC的患者，建議接受手術探查，進一步明確腫瘤與血管的關系。如探查確認動脈受累，強烈建議姑息治療作為標準治療方案。此外，針對動脈受累的情況，并沒有I級證據推薦新輔助治療，因此，此類患者只建議在前瞻性臨床研究中接受新輔助治療。如已接受了新輔助治療，病情沒有出現進展(遠處轉移)且患者體力狀態評分合格，建議手術探查嘗試切除。同理，非根治性切除手術也只適用于在開展臨床研究的背景下進行。

根治性手術切緣的判定要依賴病理檢查結果確認，ISGPS強烈建議采納英國皇家病理醫師學院(British Royal College of Pathologists, RCPath)的病理檢查程序和R1定義[14,17]。報告腫瘤切緣應該包括前、后、中央或SMV溝、SMA、胰腺斷面、膽管、腸管共7處，這其中后切緣與SMV/PV軸、SMA切緣的意義最為顯著。如涉及血管切除，應強制進行血管侵犯程度的精確評估。ISGPS建議將靜脈血管侵犯深度分為3類：表淺浸潤達血管外膜；深浸潤達中膜或更深層次；腫瘤真性累及內膜，直接接觸血管腔。這些信息直接決定了患者的病理分期和輔助治療方案的選擇，與預后直接相關。

三、對于局部進展性胰腺癌，在大手術量的醫學中心行“擴大的胰腺切除術”是可行的，能獲益的

與BRPC不同，局部進展性腫瘤侵犯相鄰的器官可能導致“不可切除”的預判。為了達到完整切除的目的，有時需要做切除額外器官的“擴大的胰腺切除術”。在不同的醫學中心，對擴大的胰腺切除術概念認知會有所區別甚至全然不同，ISGPS對此專門做了梳理，界定了標準的胰頭十二指腸切除術(pancreaticoduodenectomy, PD )、遠端胰腺切除術、全胰切除術的切除范圍，以及相對應的擴大的胰腺切除術的定義[18]。擴大的胰腺切除術在原標準手術范圍的基礎上，需要聯合一個或多個臟器、血管、系膜結構的切除，具體切除的器官以及范圍根據原發腫瘤的位置略有區別。由于臨床數據有限，尚無法基于額外切除的具體器官進行分析，明確具體的預后評價標準。

雖然接受擴大胰腺切除術患者的手術時間、失血量、需要輸血量、ICU治療時間和住院期間并發癥發生率均增加，圍手術期死亡率也可能增加，但是與接受標準切除術的患者相比，其長期存活率相近，與行短路手術或非手術姑息化療或放化療的患者相比還占有優勢。因此，如經過評估認為接受擴大的胰腺切除術有可能獲得R1和(或)R0切除，為了實現長期存活，局部進展性胰腺癌患者可以接受擴大的胰腺切除術。ISGPS強調[18]，此類手術需要在大手術量的醫療中心或團隊完成，而且需要接受密切的隨訪，收集并發癥發生率、病死率以及生活質量等數據，以備后續進一步研究。

值得注意的是，單純因為胰腺切緣陽性而需要向左或向右擴大胰腺切除范圍的并不是擴大的胰腺切除術[18]。擴大的胰腺切除術概念的確定，使得“可切除性”胰腺癌的概念范圍有所擴大，當肉眼觀察切緣陰性以及不存在遠處轉移，剩余或重建的內臟血管能夠為保留的器官提供充足血供時，局部進展性腫瘤就可以被認為是“可切除的”。另外，也有很多此類患者接受潛在降期治療(如新輔助化療或放化療)后再接受擴大的胰腺切除術，雖然初步結果看起來鼓舞人心，但評估這種方法對長期存活影響的數據還不夠充分，有賴更多的隨機對照試驗進一步研究，以專科為主導的多學科聯合診療是發展的方向[19]。

四、淋巴結清掃范圍對胰腺切除術后生存受益有密切影響，目前對某些特定的淋巴結清掃仍存有較大爭議

可切除胰腺癌患者的淋巴結狀態是生存的重要預測指標[20]。但胰腺切除術中淋巴結清掃范圍并非越大越好，擴大淋巴結清掃術帶來的風險和生存受益存有爭議[21]。與標準淋巴結清掃術相比，擴大淋巴結清掃術的實際生存受益有限，ISGPS不推薦擴大淋巴結清掃術。ISGPS已形成的共識[6]是：日本的胰腺學會關于淋巴結分組的命名法被廣泛接受，直接采納。胰頭部腫瘤行PD時，標準淋巴結清掃術應力爭切除第5、6、8a、12b1、12b2、12c、13a、13b、14a、14b、17a和17b組淋巴結。ISGPS專家們對8p組淋巴結爭議極大，未達成共識，故對常規切除第8p組淋巴結不作強烈推薦。同樣，由于爭議以及文獻報道的差異，雖然有研究證實16b1組淋巴結發生轉移的頻率較高，但無法就常規切除16b1組淋巴結作強烈推薦。此外，為避免術后慢性腹瀉、體重減輕等并發癥，要注意只切除SMA右側的淋巴結(14a、14b)，而不推薦完整切除SMA旁淋巴結和腹腔干旁淋巴結。該淋巴結清掃術也適用于壺腹周圍癌和有惡性潛能的囊性新生物患者。胰體尾部胰腺導管腺癌患者行胰腺切除時，標準淋巴結清掃應包括位于脾門部的第10組淋巴結、沿脾動脈的第11組淋巴結和沿胰體尾部下緣的第18組淋巴結。第9組淋巴結只有在腫瘤局限于胰腺體部時才建議切除。

此外，獲得足夠的淋巴結進行病理分期十分重要。ISGPS強調至少應切除12～15枚淋巴結以保證病理學分期的準確性。陽性淋巴結與總淋巴結比例(陽性比，in ratio，LNR)被認為是存活率低的重要預測因子。LNR越大，預后越差。LNR>0.2是存活率的負面獨立預測因子。病理醫師在檢查標本時應明確該患者是否接受過術前新輔助化療。接受新輔助化療或放化療之后，病理醫師能檢出的淋巴結數量減少。此時，可以接受淋巴結數<15枚的情況。術中發現標準淋巴結清掃平面以外有可疑淋巴結，應該將之切除送冷凍病理檢查。

五、乳糜瘺的定義和分類共識

乳糜瘺是腹部手術后公認的潛在嚴重并發癥，在胰腺切除術后患者中發生率可高達10%。而且由于擴大的胰腺切除術、擴大的淋巴清掃術病例數的增加，乳糜瘺的發生率進一步增加。

ISGPS提出[7]的乳糜瘺定義為：術后3 d或3 d以后，引流管或引流部位或傷口引流出乳白色液體，其中三酰甘油含量≥1.2 mmol/L。乳糜瘺根據疾病嚴重程度、處理方法、住院時間分為3級。A級無臨床相關癥狀，不會延長住院時間，只需限制經口飲食，無需其他特殊治療措施。B級需要滿足以下標準中的1項：限制性鼻飼營養和(或)完全腸外營養，介入影像引導下經皮穿刺置管引流或長期保留術中放置的引流管，或藥物治療(如奧曲肽)。B級常與住院時間延長直接相關，患者可能會原位帶管出院或因為乳糜瘺再次住院。C級需要接受更多的有創治療比如介入影像引導下淋巴管栓塞/硬化、ICU治療、手術探查和腹腔靜脈分流。需要再次住院接受前述有創治療的乳糜瘺患者要由B級更改為C級。

六、胰腺吻合的方法多種多樣，沒有哪一種占據絕對優勢

過去20年來胰腺外科醫師一直在尋找PD術后理想的胰腺吻合(pancreatic anastomosis，PA)重建方法，直到目前都沒有形成某一種PA方法效果最優的統一認識，由PA導致的嚴重并發癥發病率仍然很高。各醫學中心完成PA的方法和在胰管支架、生長抑素類似物、引流以及其他假定可能降低有臨床意義的術后胰瘺(clinically relevant post-operative pancreatic fistula, CR-POPF)發生的輔助措施的使用方面存在巨大的地區間差異。

在大手術量的醫學中心，PA的完成質量有較高的保證，但有時其經驗并不能被其他單位完美復制。目前，比較一致的認識是，醫師熟悉某種PA方法并一貫使用這種方法可能有助于減少并發癥的發生率。在外科醫師職業生涯的早期成長階段尤其如此。而采用先進的技術如機器人手術，對PA成功率并沒有獲益；對Halsted經典法則(嚴謹的技術、良好的血供、無張力吻合)應用的熟練程度是決定PA成敗的主要影響因素。

ISGPS關于PD術后PA的立場聲明[9]：不管是胰胃吻合還是胰腸吻合，CR-POPF的發生率沒有實質性差異。處于職業生涯早期的外科醫師，持續采用某一種標準化的技術是減少CR-POPF發生率可能的解決方案。不常規推薦內支架或外支架，但對高危胰腺可考慮使用外支架。只應在高危患者中考慮常規應用生長抑素類似物。對于可以忽略或低POPF風險的患者可以不放置預防性腹腔引流；對于中、高風險的患者，如果術后第1天引流液淀粉酶活性<5 000 U/L，可在術后第3天早期拔除引流管。不推薦特殊縫合材料、組織密封劑以及生物補片。胰瘺風險評分是CR-POPF的預測工具，可以幫助選擇性應用生長抑素類似物和胰周引流。胰腺外科領域需要高質量的、多中心的RCT專門評估特定的術中情境。

七、共識的應用價值及局限

雖然專家共識的循證醫學證據等級低于隨機對照研究，但在胰腺外科開展真正的隨機對照研究十分困難，且已經成功開展的研究因為采用定義標準的不同，結果也缺乏可比性。ISGPS提出的定義或共識的意義在于為世界各中心的研究數據相互比較提供了一系列參考標準，以此為準開展研究，結果的可比性得到提升，有助于更高級別循證醫學證據的產生。國內有病例數的優勢，如能參考ISGPS共識開展研究，能夠產生強有力的循診醫學證據，有利于我國的胰腺外科專家發出自己的聲音，對胰腺外科發展具有重要的意義[22]。

客觀地看，ISGPS系列指南也有局限，應用時需要注意。比如共識對囊性占位的處理沒有給出清晰的策略，手術治療的價值沒有準確的界定。另外，指南的應用也需要適應我國國情，術中快速病理檢查結果在手術決策中占有非常大的比重，往往會迫使外科醫師更改原本手術切除的計劃，這一點與別國經驗可能有所不同[11]。

不過，ISGPS非常重視持續改進。從2005年推出POPF定義及分級標準以來，經過10余年的臨床實踐，已經有大量的文獻報告顯示A級瘺的定義沒有太大的實際價值，因此，在最新的ISGPS關于POPF的定義更新中[23]，已經將原來的定義標準做了修改，不再把它認為是真正的瘺，將之改稱為生化漏(biochemical leak)。B級和C級瘺的定義限制更加嚴格，B級指需要改變臨床治療策略，帶管超過3周或者需經內鏡或經皮途徑調整管道位置；C級則指需要再次手術或者繼發一個或多個臟器衰竭甚至致死的情況。這樣的改進，可以認為是臨床實踐驅動的，在確保不同單位不同作者的研究結果易于比較的同時，能夠對臨床更加具有實踐指導意義。需要注意的是，這樣的改動會導致后續以此為定義標準的文獻所報道的POPF率下降，但這并不意味著胰腺吻合技術的進步，而只是統計層面的變化而已。

ISGPS后續研究方向仍然將會集中在現有認識或定義、診療標準異質性較大和存在較大爭議尚未形成共識的內容上。淋巴結清掃范圍是爭議較多的一個典型例子。另外，胰腺癌手術的神經叢清掃、血管骨骼化、手術入路的選擇、術前減黃、營養支持、腹腔鏡和機器人等微創技術的應用等議題也會在不久的將來出現。

[1] Bassi C, Dervenis C, Butturini G, et al. Postoperative pancreatic fistula: an international study group (ISGPF) definition[J]. Surgery, 2005, 138(1): 8-13.DOI: 10.1016/j.surg.2005.05.001.

[2] Wente MN, Bassi C, Dervenis C, et al. Delayed gastric emptying (DGE) after pancreatic surgery: a suggested definition by the international study group of pancreatic surgery (ISGPS) [J]. Surgery, 2007, 142(5): 761-768.DOI: 10.1016/j.surg.2007.05.005.

[3] Wente MN, Veit JA, Bassi C, et al. Postpancreatectomy hemorrhage (PPH): an international study group of pancreatic surgery (ISGPS) definition[J]. Surgery, 2007, 142(1): 20-25.DOI: 10.1016/j.surg.2007.02.001.

[4] Shukla PJ, Barreto SG, Fingerhut A, et al. Toward improving uniformity and standardization in the reporting of pancreatic anastomoses: a new classification system by the international study group of pancreatic surgery (ISGPS) [J]. Surgery, 2010, 147(1): 144-153.DOI: 10.1016/j.surg.2009.09.003.

[5] 楊桂元, 錢祝銀. 國際胰腺疾病研究小組胰腺手術后并發癥定義和分類共識的評價[J] 臨床肝膽病雜志, 2014, 30(8): 716-718.DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2014.08.003.

[6] Tol JA, Gouma DJ, Bassi C, et al. Definition of a standard lymphadenectomy in surgery for pancreatic ductal adenocarcinoma: a consensus statement by the international study group on pancreatic surgery (ISGPS) [J]. Surgery, 2014, 156(3): 591-600.DOI: 10.1016/j.surg.2014.06.016.

[7] Besselink MG, van Rijssen LB, Bassi C, et al. Definition and classification of chyle leak after pancreatic operation: a consensus statement by the international study group on pancreatic surgery[J]. Surgery, 2016, 161(2): 365-372.DOI: 10.1016/j.surg.2016.06.058.

[8] 顧廣亮, 楊桂元, 錢祝銀. 2016年國際胰腺外科研究小組共識聲明：胰腺術后乳糜漏的定義和分類[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(1): 21-24.DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2017.01.003.

[9] Shrikhande SV, Sivasanker M, Vollmer CM, et al. Pancreatic anastomosis after pancreatoduodenectomy: a position statement by the international study group of pancreatic surgery (ISGPS) [J]. Surgery, 2016, 161(5): 1221-1234.DOI: 10.1016/j.surg.2016.11.021.

[10] 胡亞南, 楊桂元, 錢祝銀, 等. 《2016年國際胰腺外科研究小組立場聲明：胰頭十二指腸切除術后胰腺吻合》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(4): 627-631.DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.005.

[11] Asbun HJ, Conlon K, Fernandez-Cruz L, et al. When to perform a pancreatoduodenectomy in the absence of positive histology? A consensus statement by the international study group of pancreatic surgery[J]. Surgery, 2014, 155(5): 887-892.DOI: 10.1016/j.surg.2013.12.032.

[12] 張太平, 展翰翔, 謝勇, 等. 胰頭部腫塊手術方式選擇及評價[J]. 中國實用外科雜志, 2009,(08): 639-641.

[13] 趙玉沛, 張太平. 重視交界性可切除胰腺癌的處理[J]. 中國普外基礎與臨床雜志, 2009,(08): 597-600.

[14] Bockhorn M, Uzunoglu FG, Adham M, et al. Borderline resectable pancreatic cancer: a consensus statement by the international study group of pancreatic surgery (ISGPS) [J]. Surgery, 2014, 155(6): 977-988.DOI: 10.1016/j.surg.2014.02.001.

[15] 駱明德, 沈軍, 吳增斌, 等. 門靜脈切除重建在胰腺癌擴大切除中的應用[J]. 中國實用外科雜志, 2003(11): 39-41.

[16] 楊尹默. 胰腺癌外科治療的規范化[J]. 中華普外科手術學雜志(電子版), 2013,(03): 168-171.DOI: 10.3877/cma.j.issn.1674-3946.2013.03.046.

[17] Pathologists. TRCo. Standards and datasets for reporting cancers[M]. London, UK, 2002.

[18] Hartwig W, Vollmer CM, Fingerhut A, et al. Extended pancreatectomy in pancreatic ductal adenocarcinoma: definition and consensus of the international study group for pancreatic surgery (ISGPS) [J]. Surgery, 2014, 156(1): 1-14.DOI: 10.1016/j.surg.2014.02.009.

[19] 白雪莉, 馬濤, 梁廷波. 多學科聯合診療時代局部進展期胰腺癌的處理[J]. 中國實用外科雜志, 2016,(05): 531-535.DOI: 10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2016.05.17.

[20] 朱峰, 秦仁義. 胰頭癌行根治性胰十二指腸切除淋巴結清掃的范圍和技巧[J]. 外科理論與實踐, 2011,(05): 444-447.

[21] 楊明, 吳河水, 熊炯炘, 等. 胰頭癌行胰十二指腸切除術并擴大淋巴結清掃的療效分析[J]. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014,(07): 798-801.DOI: 10.7507/1007-9424.20140192.

[22] 楊尹默. 胰腺癌外科治療的現狀、存在問題與展望[J]. 中國普通外科雜志, 2016,(09): 1231-1235.DOI: 10.3978/j.issn.1005-6947.2016.09.001.

[23] Bassi C, Marchegiani G, Dervenis C, et al. The 2016 update of the international study group (ISGPS) definition and grading of postoperative pancreatic fistula: 11 Years After[J]. Surgery, 2017, 161(3): 584-591.DOI: 10.1016/j.surg.2016.11.014.