microRNA與子宮內(nèi)膜容受性的相關(guān)研究進(jìn)展

蔣圓松 武澤(通訊作者) 楊仁祥 鄭海山

（1大理大學(xué) 云南 大理 671000）

（2云南省第一人民醫(yī)院 云南 昆明 650000）

（3昆明理工大學(xué) 云南 昆明 650000）

胚胎的成功植入涉及多方面的因素，不僅受到卵巢性激素的影響，同時需要子宮內(nèi)膜和胚胎分泌的多種細(xì)胞因子、粘附分子等對其進(jìn)行相關(guān)調(diào)節(jié),其中胚泡的侵入能力和子宮內(nèi)膜的容受性[1]占多數(shù)，在兩者中，子宮內(nèi)膜容受性又占絕大比例。只有當(dāng)子宮內(nèi)膜具有良好容受性時，才能接受、容納胚泡，進(jìn)而完成定位、黏附、植入等相應(yīng)的一系列過程，最終完成胚胎的著床。近年來，隨著對影響胚胎著床因素研究的深入，發(fā)現(xiàn)microRNAs家族，特別是miR135這一類RNA分子，在胚胎著床過程中有差異性表達(dá)，對子宮內(nèi)膜容受性有不可忽視的意義。本文對miRNA與子宮內(nèi)膜容受性的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，并對兩者關(guān)系進(jìn)行分析。

1.關(guān)于microRNA的研究

微小RNA（microRNA）是近年來在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類高度保守的內(nèi)源性RNA，在個體發(fā)育、細(xì)胞增殖和凋亡以及腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用[2]，它主要通過與靶基因mRNA特異性堿基配對而引起靶mRNA的降解或抑制其翻譯。與此同時它還可調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄后表達(dá)，參與發(fā)育、造血、器官形成、細(xì)胞增殖和凋亡，甚至腫瘤的發(fā)生過程。眾多研究發(fā)現(xiàn)miRNA與腫瘤和癌癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，在一些腫瘤組織中miRNA會發(fā)生異常表達(dá)，如乳腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌以及惡性膠質(zhì)瘤等一系列腫瘤。而在不同腫瘤中特異性表達(dá)不同miRNA，研究表明肝癌中miR-155與miR-423高表達(dá)[3]；乳腺癌患者血液中檢測到miR-195高表達(dá)[4]。因此，或可通過檢測特異性表達(dá)的miRNA實現(xiàn)腫瘤的早期診斷。miRNA在控制性超促排卵（COH）周期子宮內(nèi)膜中也會出現(xiàn)差異性表達(dá)[5]?？刂菩猿倥怕眩–OH）是輔助生殖技術(shù)（ART）的一項重要技術(shù)操作，會對子宮內(nèi)膜的容受性和同步性產(chǎn)生影響，進(jìn)而對后續(xù)的輔助生殖技術(shù)產(chǎn)生影響，其成熟應(yīng)用極大地改善了輔助生殖的妊娠結(jié)局。

2.子宮內(nèi)膜容受性

子宮內(nèi)膜容受性是指母體子宮內(nèi)膜對胚泡的接受能力。輔助生殖技術(shù)（ART）普遍認(rèn)為，子宮內(nèi)膜容受性受損是限制胚胎成功種植的重要因素之一。只有當(dāng)子宮內(nèi)膜具有良好的容受性時，才能夠接受、容納胚泡，使其完成定位、黏附、植入等過程。子宮內(nèi)膜容受性隨月經(jīng)周期發(fā)生變化，在一個特殊時期表現(xiàn)出最大的容受性，這個時期被稱為“種植窗”，一般出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜的分泌中期（月經(jīng)中期第20～23日），即排卵后的第7～9日。胚胎著床的兩個重要因素是胚泡的侵襲能力和子宮內(nèi)膜容受性，若子宮內(nèi)膜低容受性就達(dá)不到胚胎著床所需要的條件，從而大大降低胚胎移植率，以至于不能完成著床過程。同時引起子宮內(nèi)膜形態(tài)學(xué)及相關(guān)因子的變化，其中某些因子已確認(rèn)可參與調(diào)控子宮內(nèi)膜容受性。所以研究子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)志物不僅能夠監(jiān)測子宮內(nèi)膜容受性的變化，還可通過影響某些標(biāo)志物的相關(guān)表達(dá)改善子宮內(nèi)膜容受性，或許可成為提高胚胎移植成功的關(guān)鍵。

目前臨床上評估子宮內(nèi)膜容受性的指標(biāo)主要有：陰道B超、血液中雌孕激素的水平測定，另外子宮內(nèi)膜活檢組織學(xué)分期也是臨床上評估子宮內(nèi)膜容受性的指標(biāo)。而目前臨床上主要還是以陰道B超為主，近年來也有新的研究標(biāo)志物，從而更能直接反映子宮內(nèi)膜容受性，以期為臨床科研帶來方便。

3.miRNA與子宮內(nèi)膜容受性

近年來不少學(xué)者研究表明，miRNA作為轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控因子，在子宮內(nèi)膜容受性中調(diào)節(jié)其靶基因的降解和抑制蛋白質(zhì)的翻譯，在轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮重要的調(diào)控作用，因此miRNA在胚胎著床過程中起著非常重要的作用。Sha[6]等對輔助生殖刺激周期和自然周期子宮內(nèi)膜 miRNA進(jìn)行了分析，提示miRNA有很大可能成為子宮內(nèi)膜容受性的新標(biāo)記物。胡[5]等研究表明，不論是自然月經(jīng)周期還是超排卵周期，miRNA在不同容受狀態(tài)的子宮內(nèi)膜均出現(xiàn)特異性的表達(dá)特征。在超排卵周期，miRNA的異常表達(dá)往往導(dǎo)致著床失敗。另外，在超促排卵周期中編碼差異表達(dá)的miRNA的基因上游普遍存在雌、孕激素影響元件，即提示超生理水平的雌孕激素同樣對子宮內(nèi)膜中的miRNA表達(dá)譜產(chǎn)生影響。Lessey[7]也報道了雌、孕激素可通過miRNA途徑對子宮內(nèi)膜功能進(jìn)行調(diào)控，而雌、孕激素以及子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞增殖分化均對胚胎著床有重要的調(diào)控作用。因此進(jìn)一步研究相關(guān)miRNA，是了解子宮內(nèi)膜容受性建立和維持最重要和最直接的途徑及方法。

另一種會對子宮內(nèi)膜容受性和同步性產(chǎn)生影響的因素則是HOX。HOX是多基因家族的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因，主要通過與DNA結(jié)合作用于靶基因，其中HOXA10主要在子宮內(nèi)膜腺細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)且表達(dá)量隨著床“窗口”開放而增加。

Petracco等[8]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜中miR135a和miR135b的表達(dá)模式與HOXA10的表達(dá)相似。miRNA-135a是miRNA-135家族的重要組成成員，定位于3號染色體p21.1，miR-135b基因位于第1號染色體長臂第3區(qū)2號帶的第1號亞帶(1q32.1)[9]。轉(zhuǎn)染miR135a和miR135b抑制蛋白后，子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中HOXA10、mRNA和蛋白表達(dá)水平明顯上升。反之，過表達(dá)miR135a和miR135b后HOXA10mRNA及其蛋白表達(dá)水平呈顯著下降趨勢。通過進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)，HOXA10的3′UTR上存在miR135a和miR135b的結(jié)合位點。這些miRNA在子宮內(nèi)膜中差異性表達(dá)，可能是對窗口期HOXA10高表達(dá)的一種精細(xì)調(diào)節(jié)機(jī)制，協(xié)助HOXA10發(fā)揮相應(yīng)作用，從而完成著床過程。

盡管在子宮內(nèi)膜中發(fā)現(xiàn)大量miRNA，但是有關(guān)胚胎著床過程中，在每個階段差異表達(dá)的miRNA與靶基因調(diào)控關(guān)系的研究資料尚少。且miRNA 與其所調(diào)控的靶基因間存在復(fù)雜的調(diào)控關(guān)系，一個miRNA分子可能調(diào)控多個基因的表達(dá)，同時一個基因也可能接受多個miRNA分子的調(diào)控[10]。

4.展望

miRNA通過轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控并影響著子宮內(nèi)膜基因產(chǎn)物的表達(dá)，在胚胎著床過程中發(fā)揮著重要作用。隨著對miRNA與子宮內(nèi)膜容受性兩者關(guān)系研究的深入，還有一些問題亟待解決，如在子宮內(nèi)膜差異表達(dá)的miRNA是否均在影響子宮內(nèi)膜容受性方面發(fā)揮作用，差異表達(dá)的miRNA通過調(diào)控哪些靶基因而進(jìn)行調(diào)節(jié)子宮蛻膜化的。是否還有其他相關(guān)基因和蛋白通過影響miRNA而調(diào)控子宮內(nèi)膜容受性的形成。有關(guān)miRNA在人類生殖過程有很大的研究空間和價值，進(jìn)而為生殖方面疾病的診斷和治療提供新的思路和理論依據(jù)。