microRNA與子宮內膜容受性的相關研究進展

蔣圓松 武澤(通訊作者) 楊仁祥 鄭海山

（1大理大學 云南 大理 671000）

（2云南省第一人民醫院 云南 昆明 650000）

（3昆明理工大學 云南 昆明 650000）

胚胎的成功植入涉及多方面的因素，不僅受到卵巢性激素的影響，同時需要子宮內膜和胚胎分泌的多種細胞因子、粘附分子等對其進行相關調節,其中胚泡的侵入能力和子宮內膜的容受性[1]占多數，在兩者中，子宮內膜容受性又占絕大比例。只有當子宮內膜具有良好容受性時，才能接受、容納胚泡，進而完成定位、黏附、植入等相應的一系列過程，最終完成胚胎的著床。近年來，隨著對影響胚胎著床因素研究的深入，發現microRNAs家族，特別是miR135這一類RNA分子，在胚胎著床過程中有差異性表達，對子宮內膜容受性有不可忽視的意義。本文對miRNA與子宮內膜容受性的相關研究進行綜述，并對兩者關系進行分析。

1.關于microRNA的研究

微小RNA（microRNA）是近年來在真核生物中發現的一類高度保守的內源性RNA，在個體發育、細胞增殖和凋亡以及腫瘤發生過程中發揮著重要的調控作用[2]，它主要通過與靶基因mRNA特異性堿基配對而引起靶mRNA的降解或抑制其翻譯。與此同時它還可調節基因的轉錄后表達，參與發育、造血、器官形成、細胞增殖和凋亡，甚至腫瘤的發生過程。眾多研究發現miRNA與腫瘤和癌癥的發生、發展密切相關，在一些腫瘤組織中miRNA會發生異常表達，如乳腺癌、結直腸癌、肝癌以及惡性膠質瘤等一系列腫瘤。而在不同腫瘤中特異性表達不同miRNA，研究表明肝癌中miR-155與miR-423高表達[3]；乳腺癌患者血液中檢測到miR-195高表達[4]。因此，或可通過檢測特異性表達的miRNA實現腫瘤的早期診斷。miRNA在控制性超促排卵（COH）周期子宮內膜中也會出現差異性表達[5]。控制性超促排卵（COH）是輔助生殖技術（ART）的一項重要技術操作，會對子宮內膜的容受性和同步性產生影響，進而對后續的輔助生殖技術產生影響，其成熟應用極大地改善了輔助生殖的妊娠結局。

2.子宮內膜容受性

子宮內膜容受性是指母體子宮內膜對胚泡的接受能力。輔助生殖技術（ART）普遍認為，子宮內膜容受性受損是限制胚胎成功種植的重要因素之一。只有當子宮內膜具有良好的容受性時，才能夠接受、容納胚泡，使其完成定位、黏附、植入等過程。子宮內膜容受性隨月經周期發生變化，在一個特殊時期表現出最大的容受性，這個時期被稱為“種植窗”，一般出現在子宮內膜的分泌中期（月經中期第20～23日），即排卵后的第7～9日。胚胎著床的兩個重要因素是胚泡的侵襲能力和子宮內膜容受性，若子宮內膜低容受性就達不到胚胎著床所需要的條件，從而大大降低胚胎移植率，以至于不能完成著床過程。同時引起子宮內膜形態學及相關因子的變化，其中某些因子已確認可參與調控子宮內膜容受性。所以研究子宮內膜容受性標志物不僅能夠監測子宮內膜容受性的變化，還可通過影響某些標志物的相關表達改善子宮內膜容受性，或許可成為提高胚胎移植成功的關鍵。

目前臨床上評估子宮內膜容受性的指標主要有：陰道B超、血液中雌孕激素的水平測定，另外子宮內膜活檢組織學分期也是臨床上評估子宮內膜容受性的指標。而目前臨床上主要還是以陰道B超為主，近年來也有新的研究標志物，從而更能直接反映子宮內膜容受性，以期為臨床科研帶來方便。

3.miRNA與子宮內膜容受性

近年來不少學者研究表明，miRNA作為轉錄后水平的調控因子，在子宮內膜容受性中調節其靶基因的降解和抑制蛋白質的翻譯，在轉錄后水平發揮重要的調控作用，因此miRNA在胚胎著床過程中起著非常重要的作用。Sha[6]等對輔助生殖刺激周期和自然周期子宮內膜 miRNA進行了分析，提示miRNA有很大可能成為子宮內膜容受性的新標記物。胡[5]等研究表明，不論是自然月經周期還是超排卵周期，miRNA在不同容受狀態的子宮內膜均出現特異性的表達特征。在超排卵周期，miRNA的異常表達往往導致著床失敗。另外，在超促排卵周期中編碼差異表達的miRNA的基因上游普遍存在雌、孕激素影響元件，即提示超生理水平的雌孕激素同樣對子宮內膜中的miRNA表達譜產生影響。Lessey[7]也報道了雌、孕激素可通過miRNA途徑對子宮內膜功能進行調控，而雌、孕激素以及子宮內膜上皮細胞增殖分化均對胚胎著床有重要的調控作用。因此進一步研究相關miRNA，是了解子宮內膜容受性建立和維持最重要和最直接的途徑及方法。

另一種會對子宮內膜容受性和同步性產生影響的因素則是HOX。HOX是多基因家族的轉錄調節基因，主要通過與DNA結合作用于靶基因，其中HOXA10主要在子宮內膜腺細胞和基質細胞中表達且表達量隨著床“窗口”開放而增加。

Petracco等[8]研究發現，子宮內膜中miR135a和miR135b的表達模式與HOXA10的表達相似。miRNA-135a是miRNA-135家族的重要組成成員，定位于3號染色體p21.1，miR-135b基因位于第1號染色體長臂第3區2號帶的第1號亞帶(1q32.1)[9]。轉染miR135a和miR135b抑制蛋白后，子宮內膜基質細胞中HOXA10、mRNA和蛋白表達水平明顯上升。反之，過表達miR135a和miR135b后HOXA10mRNA及其蛋白表達水平呈顯著下降趨勢。通過進一步深入研究發現，HOXA10的3′UTR上存在miR135a和miR135b的結合位點。這些miRNA在子宮內膜中差異性表達，可能是對窗口期HOXA10高表達的一種精細調節機制，協助HOXA10發揮相應作用，從而完成著床過程。

盡管在子宮內膜中發現大量miRNA，但是有關胚胎著床過程中，在每個階段差異表達的miRNA與靶基因調控關系的研究資料尚少。且miRNA 與其所調控的靶基因間存在復雜的調控關系，一個miRNA分子可能調控多個基因的表達，同時一個基因也可能接受多個miRNA分子的調控[10]。

4.展望

miRNA通過轉錄后水平調控并影響著子宮內膜基因產物的表達，在胚胎著床過程中發揮著重要作用。隨著對miRNA與子宮內膜容受性兩者關系研究的深入，還有一些問題亟待解決，如在子宮內膜差異表達的miRNA是否均在影響子宮內膜容受性方面發揮作用，差異表達的miRNA通過調控哪些靶基因而進行調節子宮蛻膜化的。是否還有其他相關基因和蛋白通過影響miRNA而調控子宮內膜容受性的形成。有關miRNA在人類生殖過程有很大的研究空間和價值，進而為生殖方面疾病的診斷和治療提供新的思路和理論依據。