乳腺癌小鼠模型的研究進(jìn)展

孫彩霞 高廣春 李明娟 張牧原 蘇玉秀

（嘉興學(xué)院醫(yī)學(xué)院 浙江 嘉興 314001）

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，嚴(yán)重危害女性健康。小鼠與其它實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（如果蠅、線蟲或大鼠）相比有較多的優(yōu)勢，尤其是其基因組中許多癌基因、腫瘤抑制基因已被發(fā)現(xiàn)并定位，使其成為生物醫(yī)學(xué)研究中最常用的哺乳類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。現(xiàn)將目前乳腺癌小鼠模型的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1.自發(fā)性乳腺癌模型

自發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型是指未經(jīng)任何有意的人工處理而自發(fā)產(chǎn)生腫瘤。目前已報(bào)道的品系有C3H系、A系、CBA/J系、TA2系等，其中C3H小鼠自發(fā)性乳腺癌發(fā)病率高，6～10個(gè)月齡雌鼠的腫瘤自然發(fā)生率可高達(dá)100%，是最常用的自發(fā)性乳腺癌模型[1]。該模型發(fā)病條件比較自然，有利于研究乳腺癌的發(fā)病機(jī)制。但由于很難獲得大量發(fā)病時(shí)間相同的荷瘤小鼠，不利于藥效評價(jià)。

2.誘發(fā)型乳腺癌模型

目前對誘發(fā)型乳腺癌小鼠模型的研究并不多。Lanan等對BALB/C小鼠持續(xù)使用醋酸甲基孕酮誘導(dǎo)一年后，成瘤率為79%[2]。張亞平[3]用二甲基苯蒽灌胃C57BL/6小鼠誘導(dǎo)產(chǎn)生乳腺癌。該模型可模擬外界環(huán)境因素所致的人類腫瘤發(fā)病的特點(diǎn)和過程，在預(yù)防醫(yī)學(xué)的病因?qū)W研究及綜合化療后的效果評價(jià)中發(fā)揮一定的作用。但由于小鼠個(gè)體差異及誘導(dǎo)劑等多因素導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的部位與時(shí)間不同，成瘤率不高，不利于藥物篩選。

3.移植型乳腺癌模型

根據(jù)移植物來源不同分為同種移植和異種移植。同種移植所用小鼠為免疫功能正常的小鼠，所用乳腺癌細(xì)胞或組織有嚴(yán)格的種系特異性，常用的細(xì)胞株有來源于BALB/C小鼠的4T1和TM40以及C127[4]。異種移植模型是指將人類腫瘤細(xì)胞系（如MDA-MB-231、MCF-7、MDA-MB-435、BT-474等）移植于免疫缺陷的小鼠體內(nèi)，目前常用的免疫缺陷小鼠有裸鼠、SCID小鼠、NOD/SCID小鼠、NOG小鼠。相比于同種移植，異種移植腫瘤能模擬人乳腺癌成瘤后過程。移植模型建立所需時(shí)間短，成本低，成瘤率高，且所帶腫瘤生長速度大致相同，是目前抗癌藥物篩選和藥效學(xué)研究常用的方法。然而小鼠乳腺癌與人類乳腺癌仍存在一定的差異，其不是自然發(fā)病，不能用于病因?qū)W、癌前病變和癌變的研究。

4.基因工程型乳腺癌模型

運(yùn)用分子生物學(xué)技術(shù)敲除某些腫瘤抑制因子和易感基因或插入某些癌基因建立的乳腺癌小鼠模型。目前建立的基因工程小鼠有 MMTV-PyMT[5]，MMTV-Neu[6]，MMTV-Wnt-1[7]，WAP-Ras[8]，MMTV-PyMT和CD44-[9]；MMTV-huHER2[10]；P53基因敲除鼠和Cdkn2a基因敲除鼠等[11]。其中研究較多的是MMTV-Wnt-1轉(zhuǎn)基因小鼠[12]。基因工程小鼠為環(huán)境因素與遺傳背景相互作用的研究提供了很好的模型，其腫瘤生長和進(jìn)展快速，可方便的獲得腫瘤發(fā)展的整個(gè)過程，但不適于早期腫瘤預(yù)防的研究。而且模型建立過程較長、費(fèi)用較高，影響其廣泛使用。

5.遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移型乳腺癌模型

轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤難以根治的主要原因，常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移模型有骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移，其中骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率最高，其生存期長，是研究的熱點(diǎn)[13]。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移模型為乳腺癌的轉(zhuǎn)移過程和抗轉(zhuǎn)移治療研究提供了很好的模型，但該模型不易復(fù)制，且易發(fā)生他處轉(zhuǎn)移。因此對該模型仍需進(jìn)一步的研究。

隨著中醫(yī)藥研究的深入，中醫(yī)乳腺癌小鼠模型研究也已起步[14]，但在模型的建立以及模型評價(jià)方法方面仍需要更多的研究。小鼠相對于其它實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有多方面的優(yōu)勢，乳腺癌小鼠模型的研究一直以來是研究的熱點(diǎn)，研究人員應(yīng)在現(xiàn)有乳腺癌小鼠模型的基礎(chǔ)上，不斷創(chuàng)新，開發(fā)出與人類乳腺癌更加接近的小鼠模型，這將對人類乳腺癌防治研究起到至關(guān)重要的作用。