乳腺癌小鼠模型的研究進展

孫彩霞 高廣春 李明娟 張牧原 蘇玉秀

（嘉興學院醫學院 浙江 嘉興 314001）

乳腺癌是女性發病率最高的惡性腫瘤，嚴重危害女性健康。小鼠與其它實驗動物（如果蠅、線蟲或大鼠）相比有較多的優勢，尤其是其基因組中許多癌基因、腫瘤抑制基因已被發現并定位，使其成為生物醫學研究中最常用的哺乳類實驗動物。現將目前乳腺癌小鼠模型的研究進展進行綜述。

1.自發性乳腺癌模型

自發性腫瘤動物模型是指未經任何有意的人工處理而自發產生腫瘤。目前已報道的品系有C3H系、A系、CBA/J系、TA2系等，其中C3H小鼠自發性乳腺癌發病率高，6～10個月齡雌鼠的腫瘤自然發生率可高達100%，是最常用的自發性乳腺癌模型[1]。該模型發病條件比較自然，有利于研究乳腺癌的發病機制。但由于很難獲得大量發病時間相同的荷瘤小鼠，不利于藥效評價。

2.誘發型乳腺癌模型

目前對誘發型乳腺癌小鼠模型的研究并不多。Lanan等對BALB/C小鼠持續使用醋酸甲基孕酮誘導一年后，成瘤率為79%[2]。張亞平[3]用二甲基苯蒽灌胃C57BL/6小鼠誘導產生乳腺癌。該模型可模擬外界環境因素所致的人類腫瘤發病的特點和過程，在預防醫學的病因學研究及綜合化療后的效果評價中發揮一定的作用。但由于小鼠個體差異及誘導劑等多因素導致腫瘤發生的部位與時間不同，成瘤率不高，不利于藥物篩選。

3.移植型乳腺癌模型

根據移植物來源不同分為同種移植和異種移植。同種移植所用小鼠為免疫功能正常的小鼠，所用乳腺癌細胞或組織有嚴格的種系特異性，常用的細胞株有來源于BALB/C小鼠的4T1和TM40以及C127[4]。異種移植模型是指將人類腫瘤細胞系（如MDA-MB-231、MCF-7、MDA-MB-435、BT-474等）移植于免疫缺陷的小鼠體內，目前常用的免疫缺陷小鼠有裸鼠、SCID小鼠、NOD/SCID小鼠、NOG小鼠。相比于同種移植，異種移植腫瘤能模擬人乳腺癌成瘤后過程。移植模型建立所需時間短，成本低，成瘤率高，且所帶腫瘤生長速度大致相同，是目前抗癌藥物篩選和藥效學研究常用的方法。然而小鼠乳腺癌與人類乳腺癌仍存在一定的差異，其不是自然發病，不能用于病因學、癌前病變和癌變的研究。

4.基因工程型乳腺癌模型

運用分子生物學技術敲除某些腫瘤抑制因子和易感基因或插入某些癌基因建立的乳腺癌小鼠模型。目前建立的基因工程小鼠有 MMTV-PyMT[5]，MMTV-Neu[6]，MMTV-Wnt-1[7]，WAP-Ras[8]，MMTV-PyMT和CD44-[9]；MMTV-huHER2[10]；P53基因敲除鼠和Cdkn2a基因敲除鼠等[11]。其中研究較多的是MMTV-Wnt-1轉基因小鼠[12]。基因工程小鼠為環境因素與遺傳背景相互作用的研究提供了很好的模型，其腫瘤生長和進展快速，可方便的獲得腫瘤發展的整個過程，但不適于早期腫瘤預防的研究。而且模型建立過程較長、費用較高，影響其廣泛使用。

5.遠處轉移型乳腺癌模型

轉移是惡性腫瘤難以根治的主要原因，常見的遠處轉移模型有骨轉移、肺轉移、肝轉移、腦轉移，其中骨轉移發生率最高，其生存期長，是研究的熱點[13]。遠處轉移模型為乳腺癌的轉移過程和抗轉移治療研究提供了很好的模型，但該模型不易復制，且易發生他處轉移。因此對該模型仍需進一步的研究。

隨著中醫藥研究的深入，中醫乳腺癌小鼠模型研究也已起步[14]，但在模型的建立以及模型評價方法方面仍需要更多的研究。小鼠相對于其它實驗動物有多方面的優勢，乳腺癌小鼠模型的研究一直以來是研究的熱點，研究人員應在現有乳腺癌小鼠模型的基礎上，不斷創新，開發出與人類乳腺癌更加接近的小鼠模型，這將對人類乳腺癌防治研究起到至關重要的作用。