肉堿-酰基肉堿移位酶缺乏癥研究進(jìn)展

范歆 張強(qiáng)

（廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院 遺傳代謝中心實(shí)驗(yàn)室 廣西 南寧 530000）

肉堿-酰基肉堿移位酶缺乏癥（Carnitine-acylcarnitine Translocase Deficiency, CACT Deficiency, OMIM 212138）是由于肉堿-酰基肉堿移位酶缺陷，導(dǎo)致長(zhǎng)鏈酰基肉堿不能進(jìn)入線(xiàn)粒體內(nèi)膜參與β氧化導(dǎo)致的一系列能量代謝障礙，累及心臟、肝臟、骨骼肌等重要器官[1]。隨著串聯(lián)質(zhì)譜遺傳代謝病篩查技術(shù)的發(fā)展，對(duì)該病的篩查和診斷提供有力的支持。本文將該病的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、分子病因以及治療等方面作一綜述。

1.CACT的概述

CACT缺乏癥為罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳，該病最早在1992年被報(bào)道，相關(guān)致病基因在1997年被確認(rèn)[2-3]。文獻(xiàn)報(bào)道國(guó)外發(fā)病率在0.2～1.8/10萬(wàn)，我國(guó)的發(fā)病率不詳[4]，浙江省對(duì)180萬(wàn)新生兒篩查的數(shù)據(jù)總結(jié)中，未確診本病患者[5]；湖南省約15萬(wàn)新生兒篩查資料中，確診2例，發(fā)病率約為1/76895[6]；香港發(fā)病率約為1/60000[7]。絕大部分已報(bào)道的病例預(yù)后不良，約82%的患者于新生兒期發(fā)病，該病主要累及大腦、心臟、骨骼肌等，主要表現(xiàn)為抽搐、昏迷、心率失常和肌無(wú)力等，病情進(jìn)展快，死亡率高。

2.CACT缺乏癥的發(fā)病機(jī)制

線(xiàn)粒體內(nèi)脂肪酸氧化是細(xì)胞能量的主要來(lái)源，尤其是在禁食的情況下，脂肪酸代謝可提供80%的能量。脂肪酸氧化障礙（Fatty acid oxidation disorders,FAOD）是脂肪酸進(jìn)入線(xiàn)粒體，參與β氧化代謝過(guò)程中所需酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能障礙，導(dǎo)致其氧化受阻、供能障礙及中間代謝產(chǎn)物蓄積的一組疾病。

肉堿-酰基肉堿移位酶是脂肪酸β氧化代謝中肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵酶，介導(dǎo)長(zhǎng)鏈酰基肉堿的轉(zhuǎn)運(yùn)[14]。由于長(zhǎng)鏈脂肪酸不能自行通過(guò)線(xiàn)粒體內(nèi)膜，需要通過(guò)游離肉堿穿梭進(jìn)入線(xiàn)粒體，而肉堿則需要高親和力的肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)酶轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)游離肉堿通過(guò)細(xì)胞膜上的肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)酶進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞質(zhì)中的中、長(zhǎng)鏈酰基輔酶A與肉堿，在肉堿棕櫚酰肉堿轉(zhuǎn)移酶的作用下，生成酰基肉堿，在肉堿-酰基肉堿移位酶的作用下進(jìn)入線(xiàn)粒體內(nèi)，而肉堿轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中[8]。在長(zhǎng)鏈脂肪酸β氧化受阻時(shí)，來(lái)自食物或內(nèi)源性脂肪分解的長(zhǎng)鏈脂肪酸不能被氧化，能量供應(yīng)不足以滿(mǎn)足機(jī)體需求。對(duì)于高能量需求的器官如心臟和骨骼肌，能量缺乏是致命的。長(zhǎng)鏈脂肪酸β氧化障礙時(shí)，長(zhǎng)鏈脂肪酸和代謝中間產(chǎn)物將大量在細(xì)胞內(nèi)蓄積，對(duì)心肌、骨骼肌、肝臟和視網(wǎng)膜等器官產(chǎn)生毒性作用，引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。

3.CACT缺乏癥的臨床表現(xiàn)

CACT缺乏癥患者大部分新生兒即發(fā)病，尤其是生后一周內(nèi)，典型的臨床表現(xiàn)為新生兒期嚴(yán)重的代謝紊亂，低酮性低血糖、心律失常、肝功能異常等，甚至猝死[7]。這是由于胎兒期葡萄糖是能量的重要來(lái)源，但出生后，轉(zhuǎn)換為游離脂肪酸從脂肪組織中動(dòng)員為體內(nèi)供能，在脂肪酸代謝障礙的患者體內(nèi)這一過(guò)程受阻，導(dǎo)致體內(nèi)能量供應(yīng)失代償，而出現(xiàn)一系列心、腦、肌肉等重要器官出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀。常見(jiàn)的首發(fā)癥狀依次為肝臟增大/肝功能異常，心率失常/心動(dòng)過(guò)緩。

患者也通常在長(zhǎng)時(shí)間空腹或感染后發(fā)病，絕大部分患者于生后一年死于心臟問(wèn)題或猝死。新生兒期發(fā)病者，致死、致殘率高；延遲發(fā)病者，預(yù)后較好。神經(jīng)系統(tǒng)損害包括抽搐、昏迷等；心臟損害包括心率失常、心肌病等；肝臟損害包括肝功能異常、肝臟增大、急性肝功能衰竭；肌肉損害主要包括肌無(wú)力，肌張力減退等[9]。

4.CACT缺乏癥的實(shí)驗(yàn)室檢查及診斷

4.1 常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查

常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查包括血糖、血氨、肝功能、心肌酶譜，尿常規(guī)等，常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常為：低酮性低血糖、高血氨、肝功能損害、肌酸激酶升高等[4]。

4.2 特殊實(shí)驗(yàn)室檢查

血酰基肉堿譜分析可發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)鏈酰基肉堿（C12-C16）升高，游離肉堿降低或正常范圍，長(zhǎng)鏈酰基肉堿與游離肉堿、短鏈酰基肉堿（乙酰肉堿或丙酰肉堿）比值顯著升高。尿有機(jī)酸分析可見(jiàn)二羧酸尿。組織病理可見(jiàn)肝臟或心肌等組織的脂肪沉積。皮膚成纖維細(xì)胞進(jìn)行CACT酶活性檢測(cè)能夠協(xié)助診斷[4]，酶活性小于5%的患者預(yù)后差，由于檢測(cè)方法的限制，應(yīng)用不廣泛。目前，常用的確診方法為SLC25A20基因突變分析。

該病主要與肉堿棕櫚酰肉堿轉(zhuǎn)移酶Ⅱ缺乏癥(Carnitine palmitoyltransferase Ⅱ Deficiency,CPT Ⅱ)鑒別，CPT Ⅱ也位于線(xiàn)粒體內(nèi)膜，主要作用是把轉(zhuǎn)運(yùn)線(xiàn)粒體基質(zhì)的酰基肉堿，重新轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰基輔酶A及游離肉堿，當(dāng)CPT Ⅱ缺陷，導(dǎo)致脂酰肉堿不能分解，造成的結(jié)果與CACT缺乏類(lèi)似：中、長(zhǎng)鏈酰基肉堿不能進(jìn)入線(xiàn)粒體進(jìn)行β氧化。因此，兩者的臨床表型特點(diǎn)相似，尤其是新生兒發(fā)病的典型類(lèi)型，酰基肉堿譜改變也相似，需通過(guò)基因突變分析協(xié)助鑒別。因此，本病的識(shí)別強(qiáng)調(diào)，在新生兒早期突變出現(xiàn)無(wú)法解釋的病情變化、嬰兒猝死的情況下，應(yīng)警惕包括CACT缺乏在內(nèi)的代謝性疾病的篩查。

5.遺傳方式及分子病因

本病為常染色體隱性遺傳病，其特點(diǎn)為：（1）致病基因位于常染色體上，男、女的患病機(jī)會(huì)均等；（2）只有兩個(gè)等位基因均發(fā)生變異才致病；（3）患者的雙親表型正常，但均為攜帶者，患者的同胞有1/4的可能為患者；（4）近親婚配時(shí)發(fā)病率升高。

CACT缺乏癥相關(guān)的基因SLC25A20定位于3p21.31，由9個(gè)外顯子組成，其編碼的產(chǎn)物位于線(xiàn)粒體內(nèi)膜，包含301個(gè)氨基酸，包括6個(gè)跨膜區(qū)和3個(gè)相似的結(jié)構(gòu)域[10]。該基因在體內(nèi)廣泛表達(dá)，尤其是在心臟、肝臟和骨骼肌中。截止目前，人類(lèi)基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)（Human Gene Mutations Database,HGMD）中共收錄38個(gè)變異，其中主要為錯(cuò)義/無(wú)義突變（16/38），其次為小缺失(10/38)，剪切突變（5/38）。其中剪接突變c.199-10T＞G是東亞地區(qū)最常見(jiàn)的突變，與奠基者效應(yīng)有關(guān)[6,11]，阿拉伯裔患者的錯(cuò)義突變c.713A＞G(p.Gln238Arg)也相對(duì)常見(jiàn)，并且均與嚴(yán)重臨床表型純合相關(guān)[12-14]，其他地區(qū)或人群尚未發(fā)現(xiàn)熱點(diǎn)突變。

SLC25A20基因型與表型的關(guān)系尚不十分明確，研究顯示，不同突變導(dǎo)致肉堿酰基肉堿移位酶活性降低程度不同，臨床表型也不同，重者出生后不久死亡，輕者經(jīng)早期治療可長(zhǎng)期存活。c.199-10T＞G這一熱點(diǎn)突變，在我國(guó)南方人群中見(jiàn)報(bào)道，該突變處于剪切區(qū)域，可致包含E3-4或僅E3的外顯子跳躍，導(dǎo)致截?cái)嗟鞍椎陌l(fā)生，與嚴(yán)重的臨床表型相關(guān)。

6.CACT缺乏癥的治療及預(yù)后

CACT缺乏癥的治療原則與脂肪酸氧化代謝障礙相同，以飲食治療為主，注意避免空腹時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，預(yù)防感染，堅(jiān)持高碳水化合物、低脂飲食，保證足夠的能量攝入，同時(shí)減少長(zhǎng)鏈脂肪酸代謝中間產(chǎn)物的生成，積極的對(duì)癥治療和預(yù)防并發(fā)癥。

急性期治療包括持續(xù)糖液靜脈輸入，以最大限度地抑制急性期的脂肪分解和脂肪酸氧化，同時(shí)給與其他對(duì)癥支持治療，如心肌病、心率失常時(shí)，給與聯(lián)合洋地黃類(lèi)、抗心率失常藥物治療。緩解期的治療包括避免長(zhǎng)時(shí)間禁食，限制長(zhǎng)鏈脂肪酸飲食，補(bǔ)充中鏈甘油三酯,推薦低C10的中鏈甘油三酯治療[15]。也有報(bào)道，試驗(yàn)性的使用苯扎貝特用于CACT患者的早期治療，但療效尚不確切。

綜上，本病為罕見(jiàn)的脂肪酸氧化代謝障礙，對(duì)CACT患者的診斷和治療尚需進(jìn)一步的隨訪(fǎng)和研究，對(duì)臨床疑似患者進(jìn)行酰基肉堿譜分析、尿氣相質(zhì)譜分析等檢查，臨床診斷患者建議進(jìn)行相關(guān)分子生物學(xué)分析以明確診斷。盡管早期的識(shí)別和干預(yù)能夠改善本病的預(yù)后，但該病患者在生后第一年死亡率仍高，預(yù)后與酶活性改變的程度，治療的依從性，以及失代償時(shí)的快速、有效干預(yù)有關(guān)。因此，本病的預(yù)防中，人群攜帶者篩查有助于本病的預(yù)防，在明確基因診斷的基礎(chǔ)上為患者家庭提供產(chǎn)前診斷和相應(yīng)的遺傳咨詢(xún)，新生兒疾病篩查對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)患者，及時(shí)干預(yù)，提高患者生存率。