氣候因素與系統性紅斑狼瘡發病機制的相關分析

劉穎琳 陳錦霞 王雙苗 劉華峰

（廣東醫科大學附屬醫院 廣東 廣州 574000）

1.前言

系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)是是一種以多器官損害為特點的自身免疫性結締組織病，幾乎累及全身所有器官，而以腎臟、皮膚、關節最為常見。曾有學者認為：SLE的發病與遺傳有關，即基因背景在SLE的發病中起重要作用；然而大多數SLE是散發的，說明環境因素或某種未知因素也參與SLE的發病[1]?，F也有觀點認為：SLE是在一定的遺傳背景上，在各種環境因素的誘導作用下，機體的免疫系統發生功能紊亂導致發病。但是SLE遺傳度僅為40%～60%，可能存在某些環境因素在的發病中起重要作用[2]。有研究指出：對全國41個狼瘡性腎炎（LN）發病率的研究進行薈萃分析發現，地域分布是LN發病的危險因素，既從北向南，LN的發病率呈顯著上升趨勢，溫度和濕度也可能是危險因素[3]。也有學者研究分析出SLE發病率呈“冬高夏低”的“反季節”性特征，且與氣溫呈顯著負相關[4]。此外，氣候因子，作為環境的重要組成部分已被證實在諸如類風濕性關節炎以及銀屑病等自身免疫性疾病中起重要作用，氣溫、氣壓、紫外線等氣候因素可以通過影響炎癥介質來影響疾病過程[5]。

2.紫外線與SLE

目前來說，SLE的發病機制及活動性的因素目前尚未完全清楚，研究表明，紫外線照射是誘發和促使狼瘡患者發病或病情加重的危險因素，SLE患者病程中因接受陽光照射而激發或加重病情的患者高達60%，這可能與紫外線參與抗原表達調節和炎癥誘導有關，中波紫外線（UVB）和長波紫外線(UVA)明顯的影響人類的免疫系統[6]。紫外線影響SLE發病主要有兩個機制，一是導致機體內淋巴細胞凋亡紊亂，二是導致機體內DNA低甲基化。

2.1 紫外線與T細胞凋亡紊亂

T細胞在SLE自身免疫反應的啟動、維持以及器官損害方面也發揮了重要作用。王瑩等學者研究提示重復的紫外線照射可以誘導小鼠表皮角質形成細胞中該途徑的關鍵效應蛋白酶Caspase-3表達上調和凋亡活性上升，Bax通過線粒體途徑直接參與了凋亡調控[7]。研究發現SLE患者體內高水平的IL-10誘導T細胞亞群高表達Fas/Fasl，T細胞凋亡隨IL-10濃度上升而增多，進而可導致T細胞的免疫功能的缺陷[8]。同時T細胞凋亡可致機體內大量DNA低甲基化，從而加重了SLE病情的進展。

2.2 紫外線與DNA低甲基化

DNA甲基化（DNA methylation）是最早發現的修飾途徑之一。Li等研究SLE患者經紫外線照射的CD4+T細胞，基因組的甲基化水平降低，異常的T細胞胞外信號調節激酶通路(EPK)影響著DNA甲基化的異?；顒覽9]。國內學者研究結果也支持紫外線照射通過降低SLE患者DNA甲基化水平是影響疾病的一個重要原因[10]。

3.免疫調節與SLE

細胞因子在SLE的疾病進程中發揮了多樣化的重要作用，CD4輔助性T細胞被認為是機體免疫功能的重要調節因子，功能上可分為Thl和Th2細胞因子。前者主要包括IL-2,IL-12以及IFN-γ，可以誘導細胞免疫。而后者主要包括IL-4,IL-5,IL-6，IL-10，可以刺激抗體產生，誘導體液免疫[11]。研究證實SLE患者血清中IL-6，IL-10以及IL-12表達增高，而IL-2表達降低。血清中IL-6表達水平與SLE患者疾病活動指數、紅細胞沉降率以及C反應蛋白顯著相關。血清IL-10表達水平與SLE患者疾病活動指數以及雙鏈DNA抗體滴度正相關，與補體C3,C4以及淋巴細胞計數負相關[12~13]。

4.氣候因素在SLE發病過程中的作用機制

4.1 氣候因素與免疫功能

現代研究表明氣溫能影響機體的免疫功能，蔡月超學者研究得出結論：極端氣候變化對大鼠肺的免疫功能有不同程度的影響。正常和潮濕的氣候對大鼠的肺免疫力具有最顯著和持久的影響，隨后是對各種免疫物質持續作用的持續高溫條件。隨后是高溫高濕，最后是持續低溫的氣候。這表明不同的氣候對生物體有不同的影響[14]。氣候因素不僅能改變機體的免疫功能，還能通過影響人的情緒和心理狀態，從而影響SLE的活動。適當的應激反應對機體適應外界刺激因素的作用、維持自身的平衡和穩定是有益的，但是過強或長期的應激則會給機體帶來嚴重的危害。國內學者程軍指出：寒冷對機體免疫有短時間的抑制作用[15]。同時，國外學者研究得出：氣壓可以通過單核細胞和巨噬細胞來調節TNF-a和的IL-l?分化，而TNF-a和IL-l?己經證實與SLE發病有關[16]。這一系列都說明了氣候因素能夠影響機體的免疫功能。

4.2 氣候因素與紫外線

SLE的疾病活動性存在顯著的季節性，一般來說：紫外線是誘發SLE發病的原因之一，而夏季則是紫外線最強的季節，以此可推測出，在其它因素不變的前提下，夏季應是SLE的高發季節，但有學者統計得出：冬、春季節因活動性發病至醫院就診的SLE患者顯著多于夏、秋季的SLE患者[17]。說明了紫外線不是SLE疾病活動性的唯一影響因素，其與氣溫、氣壓、降雨量及等氣候因素也密切相關相關。除此之外，不同地區的氣候、環境、濕度、氣壓都不同，其紫外線強度都不完全相同，這種差異性導致了不同地區的SLE患者發病率不完全相同。

4.3 氣候因素與生理狀態

氣候因素還可以通過影響人的情緒及心理狀態來影響機體的生理狀態。極端氣候的產生可以使人體電解質代謝產生障礙，因而影響大腦神經活動。當環境溫度超過34℃時，不僅會使人流汗，而且會變得不舒服，當室內溫度降到10℃以下時，人們會覺得沮喪[18]。除此溫度外，天氣炎熱時出現的低氣壓也可能令人不安。極端氣候的產生可能會導致人體電解質代謝障礙，研究表明免疫細胞自身能夠分泌內分泌激素，而環境因素能夠激活內分泌激素的釋放和受體表達的變化。這些內分泌激素在SLE的發病機制中起重要作用[19]。有學者經實證研究發現：SLE病例分布具有顯著的空間聚集性，但卻未發現病例分布呈明顯的季節分布模式（究其原因可能與所選地域有一定的關系）；但氣壓、氣溫、降水量和風速可能與SLE相關[20]。

[1]章海濤，胡偉新.系統性紅斑狼瘡的發病機制[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2006，15(1):66-71，76.

[2]楊曉紅，李維民.地理信息系統在流行病學研究中的應用[J].中華疾病控制雜志，2004，8(2):158-160.

[3]Qingjun Pan,Yaning L,et al.Geographical distribution,a risk factor for the incidence of lupus nephritis in China[J].BMC nephrology, 2014, 15(1): 67.

[4]Hua-Li Z,Shi-Chao X,De-Shen T,et al.Seasonal distribution of active systemic lupus erythematosus and its correlation with meteorological factors[J].Clinics,2011, 66(6):1-5.

[5]葉冬青.紅斑狼瘡[M].北京:人民衛生出版社，2006:375.

[6]秦瑞婷，鄧丹琪.紫外線對系統性紅斑狼瘡發病機制的影響[J].皮膚病與性病，2015，37(02):77-79.

[7]王瑩，陳旭，姜鵬爽，郭新云，等.慢性紫外線損傷小鼠模型皮膚角質形成細胞中Bax和Caspase-3的表達[J].中國皮膚性病學雜志，2012，26(01):22-26.

[8]王曉樂，邱潮林，吳秀梅，等SLE患者外周血T細胞亞群凋亡特點及其相關機制的研究[J].中國免疫學雜志，2010，26(04):348-353+359.

[9]Yaping Li,Ming Zhao,Heng Yin,et al.Overexpression of the growth arrest and DNA damage–induced 45α gene contributes to autoimmunity by promoting DNA demethylation in lupus T cells[J]. Arthritis & Rheumatism,2010,62(5).

[10]李亞萍，趙明，陸前進，等.UVB對Jurkat細胞Gadd45a表達和DNA甲基化水平的影響[J].中華皮膚科雜志，2010(09).

[11]Lawrence JS,Martins CL,Drake GL.A family survey of lupus erythematosus.1.Heritability.J Rheumatol.1987,14(5):913-921.

[12]Wang J,Yang S,Chen JJ,et al.Systemic lupus erythematosus:a genetic epidemiology study of 695 patients from China. Arch Dermatol Res. 2007, 298(10): 485-491.

[13]Amit M,Molad Y,Kiss S,et al.Seasonal variations in manifestations and activity of systemic lupus erythematosus.Br J Rheumatol.1997,36(4): 449-452.

[14]蔡月超，許筱穎，馬淑然，等.極端氣候變化對金黃地鼠免疫功能的影響[J].環球中醫藥，2014，(11):841-845.

[15]程軍，石長青，劉建文，等.寒冷應激對機體的影響機制研究進展[J].動物科學與動物醫學，2004，21(3):24-26.

[16]Shiratsuch H, Basson M D.Differential regulation of monocyte/macrophage cytokine production by pressure[J].American Journal of Surgery, 2005, 190(5):757-762.

[17]張麗華，許仕超，唐德燊，等.系統性紅斑狼瘡活動的季節分布及其與氣象因素的相關關系[J].中華臨床工程師雜志（電子版），2009，3（1）：56-61.

[18]Baecher-Allan C,Brown JA,perip Freeman GJ and Hafler DA.CD4+CD25hgh regulatory cells in human heral blood.J Immunol,2001,167:1245-1253.

[19]Hartigan-O'Connor DJ,Poon C,Sinclair E,et al.Human CD4+regulatory T cells express lower levels of the IL-7 receptor alpha chain (CD 127),allowing consistent identification and sorting of live cells.J Immunol Methods, 2007, 319: 41-52.

[20]Crisp in JC,Martines A,Alcocer Uarela J,et al.Quantification of regulatory T cells in patients with systemic lupus erythematosus.J Autoimmun,2003,21(3):273-276.