骨髓干細胞移植治療肝硬化的研究進展

胡竹茜 傅念

（南華大學附屬南華醫院消化內科 湖南 衡陽 421001）

1.骨髓干細胞

骨髓干細胞（bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs）是一類具有多向分化潛能、自我更新的干細胞，可在特殊的環境下可以分化為特定的組織，包括肝細胞、心肌細胞等。目前肝硬化唯一有效的治療手段是肝移植，但其缺點包括供體供應，手術侵襲性和成本等問題。BMSCs移植作為一種修復再生受損器官新技術，由于采集方便，低排斥、安全可靠、價格低廉等優點，成為干細胞移植治療的研究熱點[1]。BMSCs通過誘導分化為肝細胞，代替嚴重肝病中受損的肝細胞，改善受損肝臟的肝功能，為肝硬化的治療帶來新的希望。本文就BMSCs對肝硬化的治療機制、治療方式、實驗及臨床應用等方面的近期研究進展作簡要綜述。

2.BMSCs治療肝硬化的機制

2.1 肝星狀細胞的活化抑制

肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSCs）是纖維化蛋白的主要來源，在肝纖維化進展中發揮重要作用。肝纖維化是細胞外基質（extracellular matrix，ECM）過度沉積和損傷肝臟周圍瘢痕形成。肝纖維化過程中，ECM主要由HSCs產生，位于肝細胞和血竇之間的Disse間隙中。ECM的產生是過度纖維化形成的主要原因，最終導致肝硬化。ECM在肝實質中的積聚源于合成增加和基質金屬蛋白酶降解減少。肝損傷后，活化的HSCs是Ⅰ型和Ⅲ型纖溶膠原的來源。HSCs被“激活”并在旁分泌和自分泌信號傳導后進化為成纖維樣細胞。

BMSCs與肝細胞生長因子通過TLR4/MyD88/NF-kB信號通路協同抑制HSCs活化，并促進其凋亡。這種凋亡效應可能通過由BMSCs分泌的NGF和HGF激活JNK通路而發生，通過抑制TGF-b增強細胞凋亡。Wang.P.P[2]等通過實驗證明BMSCs可能通過抑制HSCs活化而具有抗纖維化作用。

2.2 促進肝細胞的再生

有研究報道，BMSCs植入人體后可感知肝臟受損部位而遷移，為特定環境下分化為肝細胞，修復受損組織。BMSCs還可通過旁分泌作用分泌肝細胞生長因子、表皮生長因子等促進肝細胞的生長，促進肝臟的再生[3]。

2.3 改善肝炎微環境

干細胞調節免疫應答的能力有助于維護有利于肝臟組織再生的機體微環境穩定。干細胞從適應性和先天性免疫系統中抑制細胞的活性。干細胞可以抑制T細胞的增殖，并間接抑制B淋巴細胞的功能，因為B淋巴細胞的活化主要是依賴T細胞。此外，干細胞可通過抑制其增殖，分化成抗體分泌細胞和趨化性來調節B細胞功能。干細胞也對屬于先天免疫系統的單核細胞，樹突細胞，巨噬細胞和NK細胞發揮抑制作用。干細胞抑制單核細胞成熟為樹突狀細胞，其在抗原遞呈至T細胞中發揮作用。干細胞還能抑制樹突狀細胞分泌TNF-α，INF-γ和白細胞介素-12，并增加其分泌IL-10，降低其促炎分子的表達。干細胞還可以抑制NK細胞的增殖和細胞因子的分泌[4]。

3.骨髓干細胞對肝硬化的臨床研究治療方式

BMSCs移植治療肝硬化的治療方式多采用：外周靜脈途徑：操作簡便，損傷小，但進入肝臟定向分化的干細胞不確定，治療效果受影響；門靜脈途徑：操作復雜，創傷大，可能進一步加重肝臟損傷，易出現出血及血栓栓塞等并發癥；肝動脈途徑：利用介入將BMSCs輸注肝臟病變部位，創傷小，移植干細胞定植及成活率高，但造成嚴重并發癥的風險增加[5]。臨床上，哪種類型肝硬化適合哪種移植方式，還需進一步實驗研究探討。

4.骨髓干細胞在基礎及臨床的研究應用；

K Wang[6]等構建大鼠模型，輸注高表達C-Met蛋白的BMSCs后，大鼠的肝功能及存活率得到提高，并促進BMSCs歸巢至損傷的肝臟部位。白陽秋[7]等采用肝靜脈輸注BMSCs的治療方式對乙肝肝硬化、酒精性肝硬化患者進行治療。通過凝血功能，肝功能，血常規指標及臨床表現、體征變化，進行24個月長期隨訪，治療后患者的白蛋白、前白蛋白、凝血酶原活動度、纖維蛋白原在移植后明顯改善，食欲不振、黃疸、腹水得到好轉。Boyukkishi A[8]等通過血管介入將骨髓干細胞經肝固有動脈輸入，治療肝硬化失代償期患者后，患者腹水消失，白蛋白增加，肝功能明顯改善。

5.問題及展望

BMSCs具有高增殖性、分化潛能、易移植性等優點，成為細胞代替治療的研究熱點。目前BMSCs的臨床應用仍在研究狀態，BMSCs移植途徑與護肝藥物之間的是否存在影響，BMSCs移植數量及頻率對肝硬化治療效果的影響，BMSCs移植的并發癥及長期治療效果還需要長期研究分析。雖然臨床BMSCs移植仍有許多問題，但隨著實驗的完善，及移植技術不斷改革，骨髓干細胞移植在肝硬化治療帶來新的希望。

[1]牛艷君，李瑩，吳永娜，等.骨髓間充質干細胞對小鼠肝硬化模型的作用研究[J].肝膽胰外科雜志，2016，28(3):201-204.

[2]Wang P P,Xie D Y,Liang X J,et al.HGF and direct mesenchymal stem cells contact synergize to inhibit hepatic stellate cells activation through TLR4/NF-kB pathway[J].PLoS One,2012,7(8):e43408.

[3]王玲，朱英.骨髓間充質干細胞移植治療終末期肝病研究進展[J].肝臟，2013，18(4):262-266.

[4]Berardis S,Dwisthi Sattwika P,Najimi M,et al.Use of mesenchymal stem cells to treat liver fibrosis:current situation and future prospects[J].World Journal of Gastroent erology,2015,21(3):742-758.

[5]張麗霞，嚴祥.骨髓間充質干細胞移植在肝臟疾病中的應用[J].國際消化病雜志，2016，36(1):43-45.

[6]Wang K,Li Y,Zhu T,et al.Overexpression of c-Met in bone marrow mesenchymal stem cells improves their effectiveness in homing and repair of acute liver failure[J]. Stem Cell Research & Therapy,2017,8(1):162.

[7]白陽秋.自體骨髓單個核細胞移植治療失代償乙肝肝硬化、酒精性肝硬化的長期療效觀察[D].鄭州大學，2016.

[8]Boyukkishi A.A,Agaev R M,Popandopulo A G, et al.Autologous Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Liver of a Patient with Liver Cirrhosis:Case Report[J].International Journal of Biomedicine,2015,5(1):41-43.