維生素D與肺結核病患者預后的關系

溫友利 黎聯

（1四川省自貢市第一人民醫院呼吸科 四川 自貢 643000）

（2重慶市江津區中心醫院呼吸科 重慶 402260）

結核病是一種慢性傳染病，流行病學調查顯示，我國結核病疫情雖有所下降，但是結核病特別是耐藥結核病負擔仍很嚴重，結核病發病人數仍然較多，尤其是耐多藥結核病（Multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB）的增多和人免疫缺陷病毒引起的雙重感染及結核導致肺和相關器官損害使結核病的治療面臨新的挑戰，而最近的研究發現通過提高結核病患者的免疫功能，可以增強機體對抗MTB的能力，為結核病的防治提供新的手段。VD的經典生物作用是調節鈣磷代謝，但近年來更多關注其非經典生物作用，它還有著廣泛的非骨骼效應，與心血管疾病、免疫疾病、糖尿病、腫瘤等疾病密切相關，為肺結核的輔助治療提供新的思路。

1.VD影響肺結核預后的機制

VD對肺結核預后影響的可能機制如下：

1.1 VD對體重的影響在肺結核預后中作用

VD促進鈣磷吸收，維持BMI指數，與低體重組人群相比，體重指數正常、超重、肥胖3組有更高的25(OH)D水平(P=0.002)，但體重指數正常、超重、肥胖3組人群間血清25(OH)D水平無明顯差異[1]，故VD在維持人體體重中起到重要作用，而BMI＜20，發生肺結核的危險度明顯增高[2]。

1.2 VD輔助治療結核主要是通過調節肺結核患者免疫功能起作用：

（1）VD通過調節巨噬細胞的功能發揮作用：機體的抗結核免疫反應一方面是MTB激活巨噬細胞的TLR1/2，上調VDR表達，使1，25-(OH)2D3活化增多，使抗菌肽LL-37分泌增多，抑制MTB生長[3]，說明VD在其中參與作用。

（2）另一方面主要通過T淋巴細胞介導巨噬細胞的細胞免疫功能：MTB存在于巨噬細胞，同時巨噬細胞也是MTB抗原的遞呈細胞和抗菌效應細胞，被宿主肺泡巨噬細胞（alveolar macrophage，AM）吞噬的結核菌經溶酶體酶等加工處理后產生抗原肽片段，再與機體自身的主要組織相容性復合體II類因子結合形成復合物，抵達AM細胞表面，遞呈給CD4+T細胞的抗原識別受體，使之致敏、增殖；當MTB抗原再次入侵，使CD4+T細胞致敏，通過Th-1和Th-2產生各種細胞因子如IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、γ干擾素等，從而導致單核巨噬細胞向患處趨化、聚集，發揮其抗微生物活性[4]。1，25-(OH)2D3可抑制細胞免疫相關的Th-l細胞，加強體液免疫相關的Th-2細胞[5]，路文盛等通過動物試驗表明1，25-(OH)2D3可以降低CD4+Th-1細胞，使CD4+T細胞由Th-1向Th-2轉化[6]；過高的1，25-(OH)2D3能抑制Th-1的免疫應答，增強Th-2的病理反應，過低的1，25-(OH)2D3可使肺結核感染風險增加。故為了更好的保持機體抗結核的免疫能力需要將VD維持在一定水平內，保持Th-1與Th-2處于平衡狀態，從而使機體在免疫損傷最小情況下清除結核桿菌[7]。

（3）VD與結核藥物相互影響：抗結核藥可引起血清VD水平下降，異煙肼通過抑制VD分子結構中的羥基，引起25-(OH)D3和1，25(OH)2D3的減少，利福平通過酶的誘導促進25-(OH)D3轉化成無活力的代謝物[8]。

2.補充VD制劑對肺結核預后的影響

正是VD在結核發病及治療過程中有如此重要作用，國內外對其機制及預后的試驗研究都較多，但結果不一致，主要有幾種觀點：

2.1 VD的補充對肺結核預后有益

周穎等將入選的肺結核患者隨機分為對照組和治療組，治療組在抗癆治療基礎上加用VD制劑，發現補充VD制劑后治療組CD4+T細胞水平明顯升高[9]。Nursyam等對67名印尼肺結核患者進行的隨機對照試驗顯示補充維生素D(250μg每日1次)可以提高抗結核治療6周后的痰菌轉陰率[10]。同時Salahuddin等對259名肺結核患者在接受標準抗結核治療同時，隨機肌注大劑量VD315mg或生理鹽水(每月2次)，12周后發現肌注VD組患者影像學吸收較生理鹽水組更加明顯[11]，因此認為肺結核患者抗結核治療的同時補充VD輔助治療可縮短痰涂片轉陰時間，加快影像學吸收，對肺結核治療有益。

2.2 VD與肺結核預后無明顯相關性

Wejse C將365名幾內亞肺結核患者隨機分為兩組，實驗組患者在入組時及開始標準抗結核治療第5、8個月分別給予2.5mg 25-(OH)D3制劑，對照組給予安慰劑，試驗結束后兩組總的治愈率無差異。

2.3 VD在肺結核部分基因型中有益

維生素D受體（VDR）分不同的表型，對補充VD反應結果不一致，Martineau等將146名痰菌陽性并接受常規抗結核治療的肺結核患者分別在治療前、治療后第2、4、6周隨機給予2.5mg維生素D制劑或安慰劑，結果發現給予維生素D制劑的患者血清25-(OH)D水平增加，但補充了維生素D制劑后僅加快了含有tt基因型VDR受體亞組患者菌陽到菌陰的轉換時間。

在理論上VD在肺結核易感及預后中發揮作用，但現階段的實驗結果不統一，出現此種不一致的可能原因有：（1）Nursyam等未評估參與者的基礎VD水平及隨訪期間的變化情況，導致不能完整反應出每個個體在進入實驗組后由于其他因素干擾后導致VD水平的變化。

（2）由于目前并沒有一個大型的臨床數據研究能明確補充VD 的最佳劑量及最佳給藥間隔，導致每個研究組內及不同研究組之間實際VD水平不一，部分可能補充不足，部分可能補充過量。

VD在肺結核發病及預后過程中均起著重要作用，參與結核患者細胞免疫，這從一些試驗研究中證實，但臨床研究結果不完全一致。這是因為在VD與肺結核預后的研究過程中，干擾因素較多，且維生素D水平在人體是動態變化過程。既往研究對VD水平沒有動態監測，或者監測窗太長，不能真實反映VD水平，從而對研究結果產生影響；同時VD在肺結核預后中的免疫功能沒有一個明確的、公認的標志物能夠準確的反映，故可為后續研究提供新的思路；明確VD與肺結核預后有無關系，存在何種關系，從而決定是否抗結核治療過程中需要加入VD輔助治療。