原發性膽汁性肝硬化聯合用藥的研究現狀

李云超 楊保強 王有凱 韓萌

（1德宏州中醫院普外腫瘤 云南 芒市 678400）

（2德宏州人民醫院腎內科 云南 芒市 678400）

原發性膽汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC）是一種自身免疫介導的肝內膽汁淤積性疾病，患者以中老年女性居多，其發病機制尚未完全清楚。在PBC早期，患者肝功能會逐漸降低，病理改變主要為肝內小膽管炎癥，致使膽汁排泄障礙，出現有淤膽特征的生化和臨床改變[1]。進一步可發展為肝硬化、門靜脈高壓、肝衰竭[2]，甚至威脅患者安全。在PBC的早期及時應用熊去氧膽酸[3]等治療，能改善血清生化指標及肝組織病變從而延緩病情。近年來，隨著醫學技術的不斷發展，臨床上采用聯合用藥治療PBC效果顯著，且有潛在的優勢和可持續發展的前景。

1.熊去氧膽酸聯合中藥治療PBC

熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）是臨床用于治療PBC的常用藥物，是唯一被美國FDA批準用于治療PBC，且對PBC具有確切療效的藥物。但單用熊去氧膽酸治療，仍有一部分患者效果欠佳。然而中藥具有多環節、多層次的綜合藥理學作用，可顯著改善患者的臨床病癥與體征，且安全性較高[4]。因此采用熊去氧膽酸聯合中藥治療PBC優于單用熊去氧膽酸。

李彥麗[5]給予對照組熊去氧膽酸治療，觀察組給予熊去氧膽酸和中藥制劑通膽湯治療，比較兩組療效。觀察組治愈率（78.8%）明顯大于對照組（56.5%），且兩組均無不良反應。結果提示熊去氧膽酸聯合通膽湯治療PBC患者安全、有效，可進一步提高治愈率，改善患者臨床癥狀。吳秀霞[6]等將171例PBC患者隨機分為中藥組、西藥組和中西藥組。分別給予疏肝利膽湯加減、熊去氧膽酸、疏肝利膽湯加減聯合熊去氧膽酸。觀察各組用藥前及用藥后24周和48周臨床癥狀、肝功能、肝纖維化、免疫學指標的變化。結果揭示治療第24、48周中西藥組完全反應率均高于同期中藥組和西藥組；治療第48周中西藥組臨床癥狀，肝纖維化，肝功能，免疫球蛋白，抗線粒體抗體改善明顯優于中藥組和西藥組。說明疏肝利膽湯加減聯合熊去氧膽酸治療早、中期PBC濕滯血瘀證具有協同增效的作用，在一定程度上可以逆轉肝臟的病理改變，療效優于單用疏肝利膽湯加減和熊去氧膽酸。

劉晗[7]等通過對照組采用熊去氧膽酸治療，治療組在對照組的基礎上給予逍遙散治療，觀察比較治療前后患者肝功能、免疫指標的變化。綜合評價兩組的臨床療效，總有效率治療組為93.94%，對照組為69.70%。表明PBC患者在熊去氧膽酸的治療基礎上給予逍遙散治療，其臨床療效明顯優于單純使用熊去氧膽酸治療。潘凱[8]等將中西藥結合治療組給予熊去氧膽酸聯合加味健脾補腎方治療；西藥治療組給予單純熊去氧膽酸治療。中西藥組經1年治療后ALT、AST、ALP和γ－GT均明顯下降，西藥組經1年治療后ALT表現出明顯下降，中西藥組在血清γ－GT的改善程度上優于西藥組。熊去氧膽酸聯合加味健脾補腎方治療PBC的臨床療效良好，而中藥加味健脾補腎方對PBC患者的治療有輔助作用，值得進一步研究。

2.熊去氧膽酸聯合西藥治療PBC

熊去氧膽酸治療PBC容易發生不良反應，且因個體差異的存在，部分PBC患者出現不完全應答的現象[9]。聯合西藥治療原發性膽汁性肝硬化，能較好的改善肝功能。

鄭金萍[10]等將對照組以熊去氧膽酸治療，治療組在對照組治療的基礎上給予異甘草酸鎂。觀察兩組組治療前后臨床指標，結果顯示治療組治療總有效率(84.75%)顯著高于對照組(64.41%)。熊去氧膽酸聯合異甘草酸鎂治療PBC，可有效改善患者臨床癥狀及體征，改善生化指標，提高免疫調節水平，且不良反應發生率低。王曉偉[11]也探討熊去氧膽酸聯合異甘草酸鎂對早中期PBC患者的臨床療效。治療后，治療組血清TBil、AST、ALT、γ-GGT、ALP均明顯低于對照組；治療組治療4周后總有效率為82.14%顯著高于對照組60.87%。熊去氧膽酸聯合異甘草酸鎂治療Ⅱ、Ⅲ期PBC患者可以顯著改善患者的臨床癥狀，提高臨床療效，且不良反應輕微。

劉復娜[12]等評價潑尼松龍聯合熊去氧膽酸治療PBC患者的療效。給予對照組患者口服熊去氧膽酸，觀察組在對照組治療的基礎上再給予潑尼松龍口服并逐步減少激素劑量。在治療前和治療后3個月、6個月和12個月，觀察患者臨床表現和檢測血清主要生化指標。在治療后觀察組和對照組患者臨床癥狀均有所改善，觀察組患者的乏力、皮膚瘙癢癥狀明顯改善。兩組患者在治療3個月時上述指標下降較快，觀察組改善程度明顯優于對照組，但在治療6個月和12個月時，兩組上述指標改善程度不明顯。潑尼松龍聯合UDCA在短期內可以改善PBC患者臨床表現、主要生化指標以及IgM水平，但其遠期療效還有待觀察。林謐[13]等探討苯扎貝特聯合熊去氧膽酸治療PBC的臨床療效。對照組使用熊去氧膽酸治療，觀察組在對照組的基礎上聯合苯扎貝特治療，兩組均連續治療3個月。比較兩組臨床療效、治療前后臨床癥狀體征的變化及不良反應。觀察組臨床療效總有效率明顯高于對照組，且觀察組乏力、瘙癢、黃疸人數均明顯少于對照組。鄭紅[14]等也提示熊去氧膽酸聯合非諾貝特可提高治療療效，改善PBC患者肝功能，改善PBC患者肝纖維化。在PBC患者中應用貝特類藥物聯合熊去氧膽酸效果顯著，可有效改善患者肝功能、肝臟彈力硬度值等指標，顯著緩解乏力、瘙癢等臨床癥狀，且聯合用藥并未增加藥物不良反應。

3.其他

王陽[15]等聯合腺苷蛋氨酸和還原型谷胱甘肽緩慢靜脈滴注治療組。對照組單用還原型谷胱甘肽緩慢靜脈滴注。經治療后，治療組綜合療效顯效率48%，總有效率70%，明顯高于對照組12%及37.9%。表明腺苷蛋氨酸聯合還原型谷胱甘肽治療PBC能顯著改善肝功能，提高患者生活質量，在一定程度上延緩并發癥的發生，延長生存年限，降低病死率。劉波[16]等給予對照組熊去氧膽酸和潑尼松治療，治療組在相同劑量的熊去氧膽酸基礎上給予丹參注射液和10%硫酸鎂注射液。研究結果揭示丹參注射液和硫酸鎂注射液聯合用藥療效顯著。

賴愛云[17]等給于對照組熊去氧膽酸膠囊，治療組在上述基礎上給予每天靜滴腺苷蛋氨酸針聯合前列地爾針治療。隨訪3個月，根據肝功能改善情況評分，結果治療組優良率為86.28%，對照組優良率為65.12%。腺苷蛋氨酸聯合前列地爾對PBC的治療比傳統單用熊去膽氧酸膠囊治療有更為良好的療效。袁劍鋒[18]等把熊去氧膽酸應答不佳的81例患者分為維生素D組、前列地爾組和聯合組，3組均給予熊去氧膽酸治療，27例維生素D組患者加用維生素D，27例前列地爾組加用前列地爾生理鹽水靜脈注射，聯合組加用維生素D和前列地爾，用法用量同前2組。3組均治療3月，觀察治療前后3組患者肝功能及T淋巴細胞亞群、細胞因子IL-2、TNF-α的變化、并比較治療有效率和記錄不良反應。治療后，聯合組治療后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IL-2、TNF-α變化差異優于另外2組；聯合組的總有效率為95.2%和維生素D組的71.4%要高于前列地爾組47.6%。

4.結語

目前熊去氧膽酸仍然是治療PBC的首選藥物[19]，UDCA能降低PBC患者的血清TBil、AKP、GGT水平，增加CD4+Treg細胞比率，有助于延緩PBC的進程，改善患者病情。但PBC的機制復雜，單一途徑干預效果不佳[20]，且并非對所有患者都有效,能否改善患者的遠期生存率也尚有爭議。對效果不佳者,可考慮聯合用藥。中醫在針對人體免疫力方面的調節，有減輕肝臟炎癥、保護肝細胞、促進膽紅素代謝、改善肝脾局部微循環、抗肝纖維化等作用[21]，促使患者盡快得到恢復。某些藥物的代謝產物對肝細胞的炎癥反應具有重要的免疫調節作用，多方面協同作用共同阻止肝細胞損傷、壞死[22]。

早期聯合用藥效果較好，可能有助于患者肝功能恢復，改善患者自身免疫狀況，有利于預后。至晚期則效果甚微，故早發現、早診斷、早治療是控制疾病進展的關鍵。同時，隨著醫學技術的不斷發展，相信在不久的將來，一些新型的治療方式也會應用于PBC患者的診療。