2型糖尿病并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的風險標志物及預測因子研究進展

曾玲 綜述；陸澤元 審校

（廣東醫科大學附屬福田醫院 內分泌科，深圳 福田 518003）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）患者主要的大血管并發癥，也是死亡的首要原因，它的預測和早期診斷有助于及早發現和確診糖尿病冠脈病變并及時做出干預及治療。盡管研究者們對T2DM合并冠心病（coronary heart disease,CHD）患者的病理生理日益了解，但預測未來的冠心病事件仍然很大程度上依賴于傳統的危險因素[1]，即使在傳統風險評分評估的低風險和中度風險患者中仍大部分經歷冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary artery disease,CAD）[2]。因此，亟需新的生物標志物和預測工具來促進CAD患者的最佳干預。目前T2DM發生CAD的危險因素除了傳統危險因素外，免疫系統、脂肪組織、炎癥或內皮細胞分泌的細胞因子在代謝疾病和血管疾病之間起關鍵作用。這篇綜述的目的是基于新的可用診斷資源，討論如何篩選和早期診斷T2DM患者冠狀動脈疾病的存在。

1 巨噬細胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor,MIF）和內源性拮抗劑（Gremlin-1）

MIF是炎癥應激反應的一個組成部分和促進免疫細胞促炎功能的宿主抗菌警報系統，參與炎性和自身免疫性疾病的病理機制，并且在動脈粥樣硬化中起重要作用[3]。慢性炎癥和膽固醇積累導致單核細胞遷移和血小板活化，以及炎性介質如C反應蛋白（C-reactive protein,CRP），促炎細胞因子，黏附分子和金屬蛋白酶產生，以上因素共同致力于斑塊進展和隨后的動脈粥樣硬化血栓形成[4]。MIF與趨化因子受體結合，調控單核細胞聚集致動脈粥樣硬化病變，有動脈粥樣斑塊形成的患者顯示出更高的MIF水平[5]。因此，MIF是預測動脈粥樣硬化嚴重程度和斑塊穩定性的潛在生物標志物[6]。內源性拮抗劑（Gremlin-1）是MIF的內源性拮抗劑，其以高親和力結合MIF，并導致體外MIF誘導泡沫細胞形成的降低[7]。由于Gremlin-1抑制MIF的動脈粥樣硬化，外周血中Gremlin-1和MIF的相對較高的比例可能提示動脈粥樣硬化進展較慢，研究結果表明Gremlin-1/MIF比值可能是CAD和動脈粥樣硬化患者風險評估的新增標記物[8]。

2 三酰甘油葡萄糖指數（triglyceride glucose index,TyG指數）

胰島素抵抗被認為不僅是致病原因，也被認為是2型糖尿病中CHD的預測因子。TyG指數（三酰甘油葡萄糖指數）是Guerreoromero[9]首次引入作為胰島素抵抗的替代標記，通過高胰島素正常血糖鉗夾或胰島素介導的葡萄糖攝取評估它與胰島素抗性具有直接相關性[10]。在巴西人口中，TyG指數顯示出比胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR）更好的評估胰島素抵抗性能[11]，這表明TyG指數可能在各種群體中用作胰島素抵抗的生物標志物。此外，以往的研究表明，TYG指數與糖尿病發病和動脈粥樣硬化獨立相關[12]。這些發現支持三酰甘油在胰島素抵抗的發病機制中的重要性及其作為胰島素抵抗的替代標記物的可能性。TyG可以作為胰島素抵抗的一個替代標志，有助于確定無癥狀2型糖尿病患者CAD的高風險人群，但仍需要進一步的前瞻性研究來探討TyG預測這些患者的心血管事件。

3 人甲殼質酶蛋白40（YKL-40）

YKL-40是表達在血管外膜平滑肌細胞中的人軟骨糖蛋白，在動脈粥樣硬化斑塊、巨噬細胞和血管平滑肌細胞的亞群與炎癥和細胞外基質重塑有關[13]。主要由炎癥細胞分泌的血清YKL-40水平在懷疑CAD患者中明顯增加。動脈粥樣硬化的過程中，活化的巨噬細胞吸收脂質，然后這些富含脂質的巨噬細胞分泌刺激血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells,VSMC）遷移和增殖的炎癥介質。研究發現，YKL-40水平隨冠狀動脈血管造影評估的狹窄血管數量增加而升高[14]，這一發現表明，血漿YKL-40水平可能是疾病發展的定量指標；由于它可以在早期亞臨床疾病中檢測到，因此，對2型糖尿病合并無癥狀冠心病及心血管事件的預后具有預測作用。關于YKL-40的未來研究應進一步集中于確定YKL-40是否可以評估心血管生物標志物在臨床實踐中的價值，需要進一步調查YKL-40與CAD和糖尿病的關系。總之，YKL-40可能比超敏C反應蛋白（high sensitivity C-reactive protein,hsCRP）更敏感，用于預測2型糖尿病患者的疑似CAD。

4 骨粘連蛋白（secreted protein acidic and rich in cysteine,SPAR）

SPARC是一種富含半胱氨酸的糖蛋白，主要來自分化的皮下脂肪組織，參與血管生成和損傷組織的修復[15]。最近研究表明，SPARC參與T2DM及并發癥的病理生理過程，它不僅是心血管疾病的獨立危險因素，而且與T2DM合并CAD的發病率存在一定的相關性。在2型糖尿病合并冠心病患者中，SPARC水平與Gensini評分呈正相關，說明SPARC水平與冠狀動脈狹窄程度有關,SPARC增多從而損傷血管屏障并參與冠狀動脈粥樣硬化的形成[16]，SPARC誘發的2型糖尿病合并冠心病主要原因可能為：①SPARC引起脂肪纖維化，使脂質增多并異位于肝、胰腺和血管等非脂肪組織中，從而三酰甘油（triglyceride,TG）升高并引起胰島素抵抗；此外，SPARC可以通過增加腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK）表達來促進葡萄糖轉運蛋白4（glucose transporter 4,GLUT4）攝取葡萄糖，導致肌肉中的葡萄糖和脂質代謝紊亂[17]。②SPARC通過影響纖連蛋白和層粘連蛋白的沉積而導致細胞外基質（extracellular matrix,ECM）的結構變化[18]，調節細胞遷移，具有抗細胞黏附作用。③SPARC與炎癥反應因子和脂肪因子密切相關，它促進纖溶酶原激活物抑制因子1（plasminogen activator inhibitor 1,PAI-1）水平及基質金屬蛋白酶3（matrix metalloproteinase 3,MMP3）的活性和含量的增加，增加內皮細胞通透性，破壞屏障，從而促進細胞遷移并影響損傷修復[19]。④SPARC可以抑制血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF），血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor,PDGF）和成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor,FGF）刺激的成纖維細胞，平滑肌細胞和內皮細胞的增殖和分化，阻止血管修復過程，破壞血管屏障誘導動脈粥樣硬化，促進平滑肌的沉積內膜細胞加速血管內皮動脈粥樣硬化。因此，SPARC水平可以作為冠狀動脈硬化癥的預測因子。

5 載脂蛋白B100（apolipoprotein B100） /載脂蛋白A1（apolipoprotein A1）

血脂異常是糖尿病合并冠心病患者的獨立危險因素。目前，總膽固醇（total cholesterol,TC），三酰甘油（triglyceride,TG），低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）的升高和/或高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）的降低被廣泛用于評估CHD在臨床實踐中的風險。Lippi等[20]首先報道TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C與CHD的嚴重程度有統計學意義,但這些研究結果沒有評估載脂蛋白B100（apoB100）/載脂蛋白A1（apoA1）與CHD嚴重程度的關系。理論上，apoB100/apoA1比值應該是比HDL-C相關比值更好地預測CHD的嚴重程度。致動脈粥樣化脂蛋白［低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白以及中間密度脂蛋白和脂蛋白（a）］的每個顆粒攜帶一個apoB100分子，因此血漿apoB100的濃度可以反映致動脈粥樣硬化顆粒的總數。另一方面apoA1占高密度脂蛋白總載脂蛋白的70%左右，apoA1的血漿含量代表抗動脈粥樣硬化顆粒的總和。因此，apoB100/apoA1比值可能是CHD發展的優越標志，因為它可以全面反映致動脈粥樣硬化顆粒與抗動脈粥樣硬化顆粒之間的平衡。研究提出載脂蛋白B100/載脂蛋白A1比HDL-C相關比率在預測CHD的發生更好[21-22]。在前瞻性載脂蛋白相關死亡風險（apolipoprotein-related mortality risk,AMORIS）研究中，研究人員報告apoB100/apoA1比值與冠心病風險升高有密切關系，優于HDL-C相關比例，因此，apoB100/apoA1比值可能是CHD嚴重程度的強大預測因子[21]。

6 心包脂肪組織（pericardial adiposetissue,PAT）和心外膜脂肪組織（epicardialaadipose tissue,EAT）

肥胖是T2DM合并CAD的危險因素，內臟脂肪的沉積增加并伴葡萄糖代謝紊亂進一步加重心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）的發生、發展。心臟周圍的脂肪組織是CVD負擔的關鍵指標，它與體內各種代謝紊亂相關。EAT和PAT都是與T2DM相關的內臟脂肪組織，它們是心臟周圍發現的具有代謝活性的內臟脂肪沉積，與CAD發展相關。EAT是在心臟周圍、心包以及心肌之間發現的代謝活性內臟脂肪沉積，PAT定義為EAT加心包脂肪，而心包脂肪位于心外膜表面[23]，它們的厚度和體積可以通過超聲心動圖評估、CT或MRI測定。PAT及EAT均與冠狀動脈鈣化（coronary artery calcification,CAC）獨立相關[24]，由于高度代謝的旁分泌和EAT的內分泌功能，通過促進代謝綜合征患者頸動脈內膜中層厚度的增加，在CVD的發病機制中發揮作用[25]。在CAD患者中，EAT中的過氧化氫酶水平低于皮下脂肪，導致更高的氧化應激，進一步促進動脈粥樣硬化。同時，EAT和相關的炎癥細胞因子，特別是低脂聯素水平和一氧化氮（nitric oxide,NO）合成減少，可能對心肌造成直接影響，引起功能障礙[26]。有研究證明CAD與PAT相關，PAT正成為CVD發展的新型風險因素，是CVD死亡和殘疾增加的預測因子[24]，在糖尿病患者中，代謝紊亂與心臟肥胖明顯相關，因此應考慮篩選EAT或PAT作為糖尿病患者的CVD危險因素。

7 小結

綜上所述，T2DM合并冠心病的危險因素錯綜復雜，不同危險因素間相互聯系，通過對糖尿病并冠心病的新的風險標志物及預測因子的探討，有利于T2DM合并冠心病的早期診斷及干預治療。隨著對冠心病的不斷深入研究，新的檢測及診斷方法將不斷出現，這將有利于降低冠心病的發病率及死亡率，但未來仍需要大規模的臨床干預和試驗中進一步得到證實。