“他達拉非5mg每日一次治療勃起功能障礙”中國專家共識

姜 輝 鄧春華 商學軍 張志超 戴玉田 陳 斌李宏軍 周輝良 姜 濤 張 炎0 林浩成 張亞東（排名不分先后）中華醫學會男科學分會，中國性學會性醫學分會

1. 北京大學第三醫院（北京 100191）; 2. 中山大學附屬第一醫院; 3. 南京軍區南京總醫院;4. 北京大學第一醫院; 5. 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院; 6. 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院;7. 北京協和醫院; 8. 福建醫科大學附屬第一醫院; 9. 大連醫科大學附屬第一醫院;10. 中山大學附屬第三醫院; 11. 北京大學第三醫院; 12. 中山大學附屬第一醫院

勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是男性最常見的性功能障礙之一，是一種影響身心健康的慢性疾病，不僅影響患者及其伴侶的生活質量，越來越多的循證醫學證據顯示ED是心血管疾病等慢病的早期癥狀和危險信號。

隨著對病因、發病機制的深入研究，發現大多數ED患者存在器質性病因。最近的研究發現，相當部分按傳統標準診斷為功能性或心理性ED患者，存在血管內皮功能障礙和一些與代謝相關的分子指標的變化；而血管內皮功能障礙是ED與心腦血管疾病、代謝性疾病等慢病的共同發病機制。因此，中華醫學會男科學分會《勃起功能障礙診斷與治療指南》及國外的相關指南都強調糾正ED的危險因素、防治其原發疾病（心血管疾病、代謝疾病等慢病）的重要性。從危險因素和病因、發病機制著手，長期、規律治療與管理（隨訪），不但對ED的治療有益，同時也有助于防治其潛在原發疾病的發生、發展，有益于整體健康，符合慢病管理原則。

5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑是目前治療ED的一線藥物，臨床上較常用的有西地那非、他達拉非及伐地那非，其使用方法包括“按需治療”和“規律治療”。長期、規律治療正是針對近年來對ED發病機制深入認識的基礎上，發展起來的可供ED患者選擇的一種新的治療方式。

他達拉非因其17.5h的長半衰期，是目前唯一被美國食品與藥物管理局（FDA）和中國國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準用于每日一次治療ED的PDE5抑制劑。每日一次長期、規律治療在淡化患者服藥與性生活聯系、提升患者心理獲益的同時，也為改善血管內皮功能（ED與其潛在慢病的共同發病機制）、實現ED的慢病管理提供了一種可能。

為了使廣大男科醫生對ED的規律治療，特別是對他達拉非5mg每日一次（Once a day, OAD）長期、規律治療的安全性、身心獲益等問題有更清晰的認識，中華醫學會男科學分會、中國性學會性醫學分會組織一線專家，結合國、內外文獻及國內專家的臨床經驗，共同討論、制定本共識，旨在為臨床醫生提供用藥指導和參考。

一、他達拉非5mg-OAD的藥代動力學特點

在常用的三種PDE5選擇性抑制劑中，西地那非與伐地那非的分子結構類似；他達拉非（分子式為C22H19N3O4）與與前兩者明顯不同，這種分子結構的差異，使其在藥代動力學上更有特點。

首先，三種PDE5抑制劑藥代動力學的半衰期不同。西地那非和伐地那非的半衰期都相對短，分別約為2.6～3.7h、3.9h[1,2]，需要在相對接近性活動的時間里服藥。不同于前兩者，他達拉非的半衰期長達 17.5 h，每天服用可維持有效治療濃度，允許藥物服用與性活動分開[3]。

其次，三種PDE5抑制劑的起效時間相差不大（1～2h），然而，峰值時間（Tmax）有顯著的個體變異性，可有幾個小時的差異。西地那非和伐地那非的起效可能因攝入高脂肪餐而延緩或降低其活性。而他達拉非的效果不受進食與飲酒的影響[4]。

已有研究[5]證實，當90%的PDE5被抑制（IC-90），陰莖可達到硬性勃起。藥代動力學研究[6]表明，他達拉非的IC90血漿濃度為55ng/mL；5mg他達拉非可維持24h的55ng/mL血漿濃度。每天使用他達拉非5mg，5d后達到穩態血藥濃度[4]。他達拉非這種藥代動力學特征，使其特別適合每日一次使用，使患者及其伴侶能自由決定用藥時間和性活動時間，從而完全斷開藥物使用和性活動之間的關聯性[7]。

二、他達拉非5mg-OAD的療效特點

（一）沒有時間顧慮，性生活更自然

他達拉非5mg-OAD是一種可供選擇的治療方式，研究顯示他達拉非5mg-OAD可有效改善各種病因和各種程度ED患者的勃起功能，且具有良好的耐受性[8]。近期一項研究顯示，對最大劑量PDE5抑制劑按需治療僅有部分反應的患者，接受他達拉非5mg-OAD獲得了更好的效果[9,10]。

他達拉非5mg-OAD切斷了性生活和藥物之間的聯系，且有效時間長、安全性高，能有效地改善患者的心理以及晨勃現象，使患者增強性自信、性自尊，性體驗更加自然，易于被患者及性伴侶接受，使患者從生理、心理上最大程度的得到治療。對那些希望性生活更具有自發性而不是“預先計劃”的夫婦和性頻度較高以及性伴侶更傾向于發起性生活的夫婦提供了一種更好的選擇[11]。

他達拉非5mg-OAD使用患者性生活符合“自然、愉快、正常”這一治療要求，使得ED患者沒有時間的顧慮，具有良好的心理獲益，有助于恢復自然的性生活。

（二）改善性交以外的勃起

近年研究發現，規律服用他達拉非可有效改善夜間勃起（nocturnal penile tumescence: NPT）[12]。國內研究也顯示，他達拉非5mg-OAD對“無性生活ED（ED-NS）”患者的夜間陰莖勃起頻率及硬度、陰莖勃起的自信心都具有明顯改善作用，特別是患者與異性相處時對勃起的信心改善更明顯[13]。

（三）改善內皮功能

他達拉非5mg-OAD可能改善患者的血管內皮功能并保護心血管系統[14]。動物實驗顯示，PDE5抑制劑的規律服用可以改善因糖尿病、增齡及手術創傷導致的內皮功能損害[8,15]。Foresta等[12]報道ED患者長期服用他達拉非后血管內皮祖細胞數量增加, 內皮細胞的功能也有很大的改善。對于合并心血管疾病（冠心病、高血壓、慢性心臟衰竭、肺動脈高壓）、糖尿病等疾病的ED患者，他達拉非不僅可以改善ED癥狀，同時可通過改善血管內皮細胞功能、增加內皮細胞源性NO水平、激活心肌細胞蛋白激酶A，上調細胞內鈣離子濃度及改善血流動力學指標等作用，發揮其對ED患者的心血管保護作用，改善ED患者的生存質量[16]。

（五）對下尿路癥狀（LUTS）/良性前列腺增生（ BPH）的改善

首先，他達拉非5mg-OAD在臨床研究中表現出了對繼發于BPH的LUTS有顯著療效，在治療的早期，國際前列腺癥狀評分（IPSS）就得以顯著改善。他達拉非對伴或不伴ED的BPH/ LUTS患者均有效[17]。并且與α-受體阻滯劑、非那雄胺等聯用能有效改善BPH/ LUTS癥狀，正確聯用，安全有效[18,19]。

三、他達那非OAD研究現狀

（一）他達那非OAD治療ED的研究現狀

目前已有許多臨床研究證實他達拉非5mg-OAD在療效及耐受性方面的優勢。在多項隨機、安慰劑對照、雙盲、平行組研究中OAD治療方案均取得了很好的療效。在這些研究中， 試驗者分別將受試者分為安慰劑對照組、2.5mg OAD組、5mg OAD組及10mg OAD組，進行為期6周、12周或24周的治療。研究結果表明無論是2.5mg、5mg或是10mgOAD組的治療效果皆顯著優于安慰劑對照組[20-27]， 其中5mg OAD方案的療效優于2.5mgOAD方案[20]，且患者首次嘗試性交的平均時間較2.5mgOAD方案的患者更早[24]，而與10mg OAD方案相比則療效無明顯差異[21]。相比于按需應用，他達拉非OAD方案體現了更好的依從性[28]。此外，多項研究表明OAD治療方案的療效穩定，并不會因長期用藥物后出現療效下降[20-22]。也有研究表明應用OAD方案治療糖尿病合并ED的患者療效顯著[22]。

國內目前對于他達拉非OAD方案治療ED的系統性研究還不多。有研究表明小劑量他達拉非每日口服治療ED的長期療效確切而穩定[29]，能夠通過改善血管內皮功能及勃起硬度提高患者性生活質量[30]。

（二）他達拉非OAD治療LUTS的研究現狀

隨著5mg OAD的廣泛應用，越來越多的研究表明此方案的優勢。國外研究顯示他達拉非5mg-OAD治療可顯著改善良性前列腺增生患者（伴或不伴ED）的下尿路癥狀[31-33]。在國內亦有研究證實了他達拉非5mg-OAD方案治療前列腺增生相關的下尿路癥狀的安全性和有效性。

（三）他達拉非OAD方案在創傷性ED中的應用

在前列腺癌根治術后康復方面，在一項多中心的RCT實驗中，比較了他達拉非5mg-OAD治療和按需治療改善前列腺癌根治術（RP）術后勃起功能的效果。403例患者隨機分配至他達拉非5mg-OAD治療組、他達拉非20mg按需治療組和對照組，在治療第9個月時，他達拉非5mg-OAD治療組勃起功能評分顯著高于20mg按需治療組和對照組，此外，他達拉非5mg-OAD治療組較其他兩組能更好的保護陰莖長度[36]。也有報道他達拉非規律治療可顯著縮短術后勃起功能恢復時間[36]。

在國內外的不同研究中，他達拉非OAD方案用于治療其他手術后引起的ED也有積極的作用。如他達拉非治療鈥激光前列腺剜除術后ED的研究[37]，以及在海綿體神經損傷性ED的動物實驗[38]均提示他達拉非OAD方案有助于促進術后神經損傷引起的ED的康復。骨盆骨折尿道損傷后ED患者給予他達拉非5mg-OAD治療3個月可促進勃起功能的恢復，且早期使用患者會更加受益[39]。應用他達拉非小劑量持續給藥可有效治療骨盆骨折尿道損傷所致的ED患者，有夜間勃起現象的患者治療效果更加明顯，且治療越早，效果越好[40]。

四、他達拉非5mg-OAD的適用人群

根據國內外文獻報道以及國內的臨床經驗，他達拉非5mg-OAD適合幾乎所有無藥物禁忌的ED患者，特別推薦以下患者使用。

（1）性交頻率要求比較高的患者，要求自然隨意的性生活, 新婚性或排卵期ED患者，容易受到心理因素影響或藥物暗示的患者[41-46]。

（2）按需服用效果不佳或副作用較大的患者[49-51]。

（3）伴有下尿路癥狀（LUTS）的ED患者[41-46]。

（4）保留神經的前列腺癌根治術后的ED患者[41-46]。

（5）與雄激素聯合用于性腺功能低下的ED患者[47-48]。

（6）合并慢性疾病（糖尿病、心血管疾病等）的ED患者[41-46]。

五、他達拉非5mg-OAD的使用方法

（一）劑量

推薦的每日治療劑量是5mg，可根據患者ED的嚴重程度和治療效果進行劑量調整，重度ED可以從每日10mg開始服用，然后根據治療效果逐步減量。

（二）療程

ED療程沒有嚴格的要求，一般3個月以上，需要根據勃起功能的改善情況來決定。此類患者應保持適度頻率的性生活，如每周1～2次，還應定期評估，一般以1個月為最短的評估周期。

（三）治療調整

應該根據勃起功能的改善情況來決定治療是否調整，如果患者的IIEF評分恢復正常，多數性生活都滿意，如果達到III-IV勃起可以考慮調整劑量。當自發性勃起恢復正常后可以改為按需用藥，再根據減量指標減少劑量，直至停藥或用最小劑量維持。希望用最小的代價達到最佳的治療效果。

根據患者ED的嚴重程度和以往治療效果可以采用每日+按需的方案，如他達拉非5mg-OAD，同房前改為10～20mg。當治療效果改善和穩定后逐步改為每日用藥。長期用藥方案可以根據患者的病情和治療效果來靈活掌握。

六、他達拉非5mg-OAD的臨床療效的判定

（一）ED療效判斷的工具及方法

國際勃起功能問卷-5（IIEF-5）既可作為診斷工具[52]，又可作為療效判定的方法。ED 的嚴重程度按照評分可分為輕度、中度和重度，各項得分相加≥22分為勃起功能正常；12～21分為輕度ED；8～11分為中度ED；5～7分為重度ED。也可以采用IIEF評估療效，總評分顯著提高，或者IIEF-EF、SEP-2和SEP-3的顯著改善，也是療效判定的具體方法。勃起硬度評估（EHS）也是推薦的簡要方法，即一級硬度表現為陰莖變大，但不變硬；二級硬度表示陰莖變硬，但硬度并不足以進入女性陰道；三級硬度表示陰莖足以進入女性陰道，但硬度差強人意；四級硬度則表示陰莖完全變硬、堅挺。盡管上述方法具有一定的主觀性，但是考慮到簡單易行，因此推薦作為療效的一線判斷工具。但是當對于結果的判斷有疑問時，還需結合較為客觀的夜間陰莖脹大和硬度測試。

（二）判定的注意事項

療效判定要綜合患者病因、配偶因素、文化影響、患者預期和患者年齡統籌考慮[53]。

七、他達拉非5mg-OAD的不良反應及注意事項

（一）不良反應[54,55]

每日服用他達拉非的常見不良反應主要包括頭痛、消化不良、背痛、面色潮紅、肌痛、腹瀉等，這些不良反應發生率均較低且絕大多數為輕微癥狀。

（二）禁忌證[55]

1. 硝酸酯類藥物：絕對禁忌。

2. 超敏反應：已知對他達拉非嚴重過敏的患者不得服用他達拉非片。有超敏反應的報告見于史-約綜合征和剝脫性皮炎。

3. 心血管疾病：他達拉非片不得用于因原有的心血管狀況不適于進行性行為的男性；在性行為開始時出現心臟異常癥狀的患者，建議其避免性行為，并立即求治。

（四）藥物配伍禁忌[55]

考慮到每日一次服用他達拉非片能夠產生持續的血漿藥物濃度，在同時服用如α-受體阻滯劑、抗高血壓藥物以及CYP3A4強抑制劑時，應當考慮他們之間的相互作用，注意用藥安全。

八、他達拉非5mg-OAD的患者教育

（一）提高患者對ED治療重要性和必要性的認知

ED影響男性整體健康，其病因涉及神經、血管、內分泌及精神心理等多方面，是男性最常見的性功能障礙之一。積極治療是十分必要的，首先，ED會給男性身心帶來重要危害，打擊男性的自信心和降低生活滿意度[56]，積極治療ED可滿足男性的生理需要，也是男性精神層次的重要需求；其次，ED剝奪了女性追求美滿性生活和幸福婚姻的權利，嚴重影響家庭的和睦和穩定[57]，積極治療可以起到維護家庭、社會穩定的重要作用；最后，ED往往是某些全身疾病（如高血壓、冠心病、糖尿病）的前兆[58,59]，積極治療ED有助于全身疾病的早發現和早期治療，以免造成嚴重后果。ED 是可以治療的疾病，而且部分患者是可以治愈的。

（二）加強對藥物使用方法及注意事項的教育

他達拉非5mg-OAD是治療ED的有效方案，也可根據ED的嚴重程度、年齡、病因和治療效果進行劑量調整。建議患者在每天相同時間服藥，無需考慮是否以及何時進行性生活，偶爾漏服不影響治療，不需要補服。

因他達拉非5mg在服藥第2天開始起效，第5天達到穩態血藥濃度，因此服藥5d后開始嘗試性生活效果更好。他達拉非的藥效不受食物和適度飲酒的影響。

他達拉非不是作用于中樞神經的藥物，因此不是“春藥”，也不具成癮性，服用后不能直接引發或提高性欲，只有在有效的性刺激下才起效。

（三）患者和性伴侶的期望值教育

迅速糾正ED患者不佳的勃起狀態，使其恢復正常的勃起狀態并完成性生活，這就是所謂的“治標”。目前臨床上常用的治標方法有很多，包括按需服用PDE5抑制劑、海綿體內藥物注射、假體植入等。然而因ED的病因錯綜復雜，任何對男性勃起過程產生危害的不利因素都可能導致ED，如血管、神經、內分泌、創傷、心理等因素，單純的治標只能表面上緩解患者的病癥，難以滿足患者及其伴侶的期望，若能針對其病因進行干預，糾正其病理生理過程，達到所謂的“治本”，這是我們所期待的。當然標、本兼治可以最大限度的獲得滿意療效，這也是我們利用他達拉非5mg-OAD治療的最高目標。

勃起功能障礙; 他達拉非; 專家共識

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