藥品不良反應監測對生產企業藥品質量風險管控的積極作用與存在問題

方延學，馬丹，劉宇琴

（甘肅省藥品和醫療器械不良反應監測中心，甘肅 蘭州 730070）

根據國家藥品不良反應監測中心2016年年度報告統計顯示，我國有85.6%的藥品不良反應病例報告來源于醫療衛生機構，12.8%來源于經營企業，1.4%來自于藥品生產企業[1]。美國食品藥品監督管理局（FDA）收到的藥品不良反應報告90%來自藥品生產企業[2]，日本約64%來自藥品生產企業[3]。表明我國大多數藥品生產企業未真正建立藥品不良反應監測制度和體系，部分企業盡管有機構和制度，但流于形式。藥品生產企業不關注藥品不良反應監測和上市后安全再評價，因此也缺乏通過藥品不良反應監測發現、處理和控制潛在風險的能力。

1 藥品生產企業不良反應監測工作的現狀與問題

1.1 企業是藥品不良反應監測第一責任人意識淡薄

企業是藥品安全責任體系中第一責任人，對產品使用安全負責。藥品不良反應是藥品安全責任體系的重要組成部分，是發現臨床使用風險的重要途徑，但目前藥品生產企業監測意識淡薄，認為監測工作是藥監部門或醫療部門的責任，與己無關。對藥品不良反應報告和監測的重視程度及責任意識水平較低，不重視、不關心、不投入，未真正擔負藥品不良反應第一責任[4]。

1.2 企業藥品不良反應監測能力、分析評價能力薄弱

目前，藥品生產企業缺乏醫學、流行病學、統計學、藥學等專業人員從事藥品不良反應監測工作，加之藥品不良反應發生的復雜性導致企業對藥品不良反應信息分析能力不足，對國家中心反饋的全國企業藥品不良反應數據的評價能力有限，不能從眾多數據中探索與企業產品風險關聯的因素；針對藥品定期安全性更新報告，企業主要存在3點問題：①缺乏主動收集藥品不良反應(ADR)的報告渠道和能力；②缺乏文獻檢索風險信息能力；③無專職專業人員。

1.3 對藥品不良反應存在“四怕”心理

目前，社會、公眾、企業對藥品不良反應監測均存在一定的誤區，尤其是藥品生產企業有“四怕”心理：第一擔心因藥品不良反應導致藥品召回而帶來損失和賠償。第二在公眾對藥品不良反應認知度有限的現狀下，擔心藥品不良反應影響藥品的銷售及企業形象；第三擔心社會和公眾簡單將藥品不良反應和質量問題劃等號；第四擔心不良反應報告會增加工作量，耗費人力，且無法帶來直接收益。此心理是導致企業不重視藥品不良反應監測工作的重要原因[5]。

1.4 企業內部監測體系和制度流于形式

目前，為適應法律法規和監管要求，藥品生產企業已成立藥品不良反應監測機構，并建立了相關報告、調查、分析制度，但實際運行中多采用兼職人員，企業內部監測制度和體系流于形式[6]。

1.5 法律法規威懾力和執行力有待提高

當前，《藥品管理法》（第7l條）及《藥品不良反應報告和監測管理辦法》是我國開展藥品不良反應監測工作的法律依據。《藥品管理法》中，明確國家實行藥品不良反應報告制度，但無相應處罰條款,《藥品不良反應報告和監測管理辦法》盡管有罰則但處罰力度輕，且我國還無企業因為藥品不良反應監測工作而受到處罰的先例，不能有效震懾拒不開展或應付開展監測工作的藥品生產企業[7]。

2 藥品不良反應監測對藥品安全風險管控和企業健康有序發展的積極作用

2.1 通過監測，可幫助企業查找風險原因，提高藥品質量

藥品不良反應可源于藥品有效成分本身，也可源于藥用輔料，或生產過程中產生的雜質，以及貯存、運輸和保管過程中不可預知的因素。藥品不良反應監測是藥品生產企業掌握產品安全信息的最早信號，通過收集病例、匯總整理、研究分析、查找規律、總結問題，幫助企業改進工藝、處方或儲運等方法，有針對性的提高產品質量[8]。同時還能夠幫助企業充分履行上市后再評價的責任和義務，發現由于上市前監測局限性而未發現的藥品安全性問題，盡可能減少未知不良反應對公眾的傷害。

2.2 通過數據反饋，幫助生產企業查找藥品安全風險

目前，國家藥品不良反應中心定期向藥品生產企業反饋其產品在全國范圍內發生的藥品不良反應信息，這些數據可使企業準確及時掌握產品的安全性信息，據此可對產品的安全性、經濟性、有效性等進行綜合風險與利益評估，幫助企業制定合理有效的風控措施。

2.3 通過藥品不良反應監測并定期匯總分析，可彌補藥品上市前臨床研究的不足，實現風險管控。

眾所周知，藥品在上市前需經歷嚴格的臨床前實驗和臨床實驗研究，但臨床研究普遍存在研究病例少、目的單純、時間較短等不足。藥品不良反應監測是上市后藥品再評價的重要方式，藥品生產企業可通過監測和藥品定期安全性更新報告，回顧性匯總分析藥品安全性信息，以幫助企業和監管監測部門觀察和掌握產品在上市前未監測到的不良反應，暴露上市前臨床研究的不足，實現風險管控。

2.4 通過藥品不良反應預警，可及時發現和控制藥品安全問題

藥品不良反應監測預警系統是通過信息共享而達到藥品臨床使用安全事件共享和預警的手段，可及時發現藥品安全事件，防止藥害事件蔓延擴大，對保障用藥安全和社會穩定具有重要的現實意義。通過預警工作可及時發現并處置如假藥、質量、不合理用藥等問題，有效防止“問題藥品”再次損害公眾身體健康，降低企業風險。

2.5 逐步建立直報制度，促進上市后產品風險評價

2017年6月，我國正式成為國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）成員，2018年成為管委會成員，因此我國藥品生產企業逐步建立適應ICH規則的上市許可持有人直報制度勢在必行。做好藥品不良反應監測，建立適應ICH的藥物警戒體系，探索通過藥品不良反應監測服務企業發展的新方式、新方法，盡快適應國際規則，既是藥品生產企業安全發展的需要，也是法律賦予的責任和義務[9]。

2.6 企業開展藥品安全監測工作是樹立企業的良好形象，維護企業利益的有效手段

藥品生產企業遇到集中出現的、可能對企業聲譽、生產等造成較大影響的藥品安全問題時，如果已有效開展藥品不良反應監測工作，可快速根據所收集的數據，評估和論證此藥品安全性，有效保護企業的名譽和利益。藥品生產企業主動開展監測工作，定期向用戶公開和反饋安全信息，可樹立良好企業形象，提高公眾對企業的信任[10]。

3 加強藥品生產企業藥品不良反應監測的建議

3.1 企業需認真履行監測職責，主動開展監測工作

藥品生產企業要主動履行藥品不良反應監測主體責任，按照法律法規主動上報藥品不良反應，按期認真撰寫上報藥品定期安全性更新報告。針對高風險及主要品種，企業要開展重點品種監測，準確完整掌握產品安全信息；加強風險應急管理，尤其重視死亡病例、群體性不良事件和聚集性信號的及時處置，強化產品召回等風險控制措施的應急演練，提高應急處置能力；根據產品風險情況，通過修改說明書、開展宣傳培訓、開展臨床合理用藥等方式控制產品質量風險。

3.2 監管部門需統籌加強監管力度，監督開展監測工作

一是建議監管部門將藥品生產企業不良反應監測和報告作為藥品再注冊的重要審查內容，對批準文號有效期內不能履行持續考察藥品質量、療效和不良反應責任的，不予再注冊。二是建議監管部門將藥品生產企業不良反應監測和報告工作開展情況作為藥品生產許可的重要檢查內容。凡藥品生產企業監測體系不健全、不履行監測責任和義務、不及時報告新的、嚴重的藥品不良反應病例、提交藥品定期安全性更新報告（PSUR）的，現場檢查時作為重點存在問題。三是建議將藥品生產企業不良反應報告和監測作為監管部門日常監管、專項檢查的重要內容，督促企業完善監測制度和體系，履行報告和監測職責。

3.3 需加強風險會商，聯防聯控風險

建議監管部門建立和完善監測、抽驗、檢查和稽查聯動機制，對日常監管和不良反應監測工作中發現的各類風險信息，及時進行部門間風險預警、風險告知、風險會商，繼而采取有效風險防控措施，及時控制風險。

3.4 企業需建立健全監測機構、配備專職人員

藥品不良反應監測工作是一項專業性很強的技術性工作，涉及到藥學、臨床醫學、流行病學、統計學等方面的知識。藥品生產企業需設立監測機構，配備具有專業能力的人員從事監測工作，解決企業ADR監測人員專業水平不匹配和不足的問題。

3.5 加大宣傳培訓力度，消除報告誤區，探索運用行政處罰程序促進監測工作有效開展

建議監管部門對于長期不主動開展藥品不良反應監測工作的企業應予責令整改、通報批評或者約談警告，探索啟動處罰程序；對于認真開展藥品不良反應監測的藥品生產企業，要給予技術和信息的指導與幫助。加強針對公眾、醫療機構、媒體、生產企業的藥品不良反應知識宣傳活動，促進全社會對藥品不良反應的正確理解。

4 結語

藥品的有效性是企業發展的生命線，藥品的安全性是企業生存的生命線。企業應明確自身監測法律義務及應盡職責，提高主動開展監測工作的積極性和風險管理意識，通過藥品不良反應監測發現藥品安全使用風險，確保公眾用藥安全和企業產業可持續發展。