中老年男性2型糖尿病患者合并遲發性性腺功能減退癥的研究進展

陳康寧 劉星辰 高 軻 祁 萍 祁媚嬌綜述 董治龍 審校

1.蘭州大學第二醫院泌尿外科研究所，甘肅省泌尿系疾病研究重點實驗室，甘肅省泌尿系疾病臨床醫學中心 （蘭州 730030）；2.信陽市中心醫院婦產科；3. 蘭州大學第二醫院檢驗科

國際糖尿病聯盟最新數據顯示，2014年全世界有3.87億糖尿病患者。其中在高收入國家，2型糖尿病占85%～95%，在中等收入和低收入國家可能更高。預計到2035年，糖尿病患病人數將增長55%，達到6億[1]。近年來許多研究發現，男性遲發性性腺功能減退癥（late-onset hypogonadism，LOH）在2型糖尿病患者中的患病率明顯高于非糖尿病人群，尤其在身體質量指數（body mass index，BMI）高的人群[2]。LOH是指中老年男性隨著年齡增加而睪酮水平進行性下降，血清睪酮水平低于健康青年男性的正常范圍，并出現一系列雄激素部分缺乏的相應臨床癥狀和體征的綜合征[3]。糖尿病合并LOH的機制目前尚未研究明確。糖尿病患者常伴隨有睪酮水平的低下[4]。低睪酮水平預示著患者將來出現胰島素抵抗及進展為2型糖尿病的風險增加。另外糖尿病引起患者睪酮水平的降低還會使其心血管疾病的發病率和死亡率增加兩到三倍[5]。因此糖尿病患者一旦出現睪酮不足的相關癥狀，要密切監測血清睪酮水平預防LOH的發生。隨著我國步入老齡化社會，作為嚴重影響中老年男性生活質量和健康的重要疾病之一，LOH已成為研究的熱點和難點，近年來LOH的相關研究取得許多進展。但是國內關于糖尿病合并LOH的研究尚處于起步階段。

一、糖尿病人群中LOH的流行病學情況

LOH在糖尿病人群中的患病率明顯高于非糖尿病人群已經被很多研究所報道。在美國的一項社區調查中，總共納入了1 849名男性，研究調查了非糖尿病人群的睪酮水平，其中體質量偏瘦的人群游離睪酮低于正常范圍所占的比例為26%，超質量人群為29%，肥胖人群為40%。糖尿病患者中體質量偏瘦的這類患者其游離睪酮低于正常范圍所占的比例為44%，超質量人群為44%，肥胖人群為50%[6]。在約旦的一項調查中，總共納入了1717名男性，其中1089名男性為糖尿病患者，其余為正常人群。這項研究發現糖尿病患者中的血清總睪酮平均為3.78ng/mL，血清游離睪酮平均為7.15ng/dL，而正常人群中血清總睪酮平均為4.59ng/mL，血清游離睪酮平均為10.03ng/dL。這項研究中以血清總睪酮低于3.0ng/mL和血清游離睪酮低于5.0ng/dL作為LOH的診斷標準，發現在糖尿病人群中LOH的患病率為24.3%，在非糖尿病人群的患病率為8.3%[2]。在一項波蘭的調查研究中，總共納入了333名男性，其中184名男性患有糖尿病，149名男性未患有糖尿病。在糖尿病患者中血清總睪酮的平均值為（13.3±1.65）nmol/L，血清游離睪酮的平均值為（0.315±0.08）nmol/L。在未患有糖尿病的人群中血清總睪酮的平均值為（17.1±1.70）nmol/L，血清游離睪酮的平均值為（0.382±0.07）nmol/L。這項研究發現46%的糖尿病患者同時伴隨有LOH[7]。在國內的一項研究調查了112例男性糖尿病患者，其中37例（33.1%）總睪酮＜12nmol/L[8]。由此可見糖尿病人群中血清睪酮水平明顯低于非糖尿病人群，罹患LOH的風險增加。

二、糖尿病人群中LOH發病機制

糖尿病可以共患LOH，而LOH也可以可共患糖尿病，兩者互為共患疾病。糖尿病合并LOH的發生、發展機制尚未完全闡明，2型糖尿病與低睪酮水平的關系仍不十分明了。目前認為，胰島素抵抗與睪酮水平低下之間相互影響，形成惡性循環。糖尿病合并LOH的發生可能是通過多種機制產生的，可能包括新陳代謝的紊亂、基因表達的改變、神經系統的病變、血管內皮細胞的功能紊亂、炎癥反應、肥胖、長期的高血糖直接對性腺器官產生損害及下丘腦-垂體-性腺功能軸失調。

血清睪酮水平低下與代謝綜合征密切相關，睪酮影響肌肉和內臟脂肪的產生，相關機制可能是通過影響相關干細胞的分化定型和抑制前體細胞的生長來實現的。睪酮可提高肌肉細胞的胰島素敏感性，增加肌肉細胞的線粒體容積和促進氧化磷酸化基因的表達，線粒體是糖代謝的主要場所，睪酮水平與胰島素敏感性和線粒體功能均正相關，提示睪酮水平下降可能影響線粒體功能進而促進男性糖尿病的發生發展[9]。睪酮可通過雄激素受體相關機制和影響相關炎癥細胞因子對胰島β細胞產生保護效應[10]。低睪酮水平可下調腹內脂肪β腎上腺素能受體數目，使腹內脂肪脂解減少，脂蛋白脂肪酶活性增加，導致脂肪釋放的甘油三酯增多，腹內脂肪聚集，從而產生胰島素抵抗[11]。其次，血清低睪酮水平亦能降低肌肉與脂肪組織的過氧化物酶體增殖物活化受體α、γ的表達，使胰島素敏感性降低[12]。

胰/十二指腸同源盒基因對早期胰腺器官的發生、發育、調節胰島素基因表達及胰島素的分泌有重要作用。葡萄糖轉運子-2是位于胰島β-細胞表面的跨膜蛋白，主要負責將葡萄糖轉運進入細胞，葡萄糖經轉運至線粒體啟動三羧酸循環，促進胰島素分泌。胰/十二指腸同源盒基因通過活化葡萄糖激酶和葡萄糖轉運子-2調節葡萄糖轉運及β-細胞胰島素分泌。睪酮可通過胰/十二指腸同源盒基因信號通路影響胰島β-細胞胰島素基因的表達及分泌[13]。

動物實驗研究[14]表明患有糖尿病的大鼠抗陰莖海綿體神經凋亡的抗凋亡蛋白表達減少，給予胰島素治療后凋亡指數會降低。神經退行性病變可以使神經元一氧化氮合酶的活性降低，一氧化氮（nitric oxide, NO）合成減少[15]。此外2型糖尿病會引起全身性的炎癥反應，從而引起血管內皮細胞的功能紊亂，而雄激素可能通過抑制炎癥反應改善糖代謝。血管內皮細胞的功能紊亂在糖尿病并發癥的發生發展中發揮了重要的作用[16]。血管內皮細胞功能紊亂可以使得血管內皮細胞一氧化氮合酶的活性降低，具有擴血管作用的物質NO減少，具有縮血管作用的物質和炎性介質增多。NO對于血管內皮細胞發揮正常的功能有著非常重要的作用，NO主要是通過作用于血管平滑肌上的鳥苷酸環化酶產生環鳥苷酸來發揮擴血管作用[17]。機體在高血糖的基礎上出現炎性介質的增多會抑制促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）和黃體生成素（luteinizing hormone，LH）的生成[18]。糖尿病患者在高血糖的基礎上還會引起糖基化終末產物（advanced glycation end products，AGEs）的堆積。AGEs的堆積可以使血管管壁增厚，彈性降低，動脈硬化[19]。在男性患者中，血管內皮細胞功能的紊亂與勃起功能障礙（erectile dysfunction,ED）有著密切的聯系。2型糖尿病合并LOH存在明顯的ED，還可能與體內激活的血清中轉化生長因子-β-Smad通路相關[20]。

睪酮在脂肪細胞中芳香化酶作用下可以轉化為雌二醇。男性糖尿病患者通常會伴隨有脂肪細胞數量增多，從而使睪酮轉化作用增加，血液中的睪酮含量降低。此外，血液中睪酮含量的正常負反饋調節主要依賴于睪酮芳香化作用下轉化為雌二醇的多少來調節。因此，如果機體處于睪酮的高水平芳香化轉化作用，將會通過負反饋調節作用使得睪酮的分泌減少，睪酮分泌的減少逐漸發展為LOH[21]。反過來，睪酮可以通過雄激素受體發揮抑制脂肪前體細胞增殖的作用，從而改善胰島素抵抗，發揮降血糖的作用，睪酮水平的低下可以使這種抑制作用降低[22]。

病程長的糖尿病可以引起終末期腎病，終末期腎病可以導致下丘腦-垂體-性腺功能軸失調，使血液中的睪酮含量降低。終末期腎病的患者常伴隨有抗苗勒氏管激素水平的降低，抗苗勒氏管激素由睪丸支持細胞分泌并受睪丸內睪酮的調節，這種抗苗勒氏管激素水平的低下表明終末期腎病的患者會出現睪丸支持細胞和間質細胞的功能障礙[23]。糖尿病患者睪丸間質細胞數量減少，體積變小，超微結構呈滑面內質網減少、脂質聚積，胞質出現退變的髓鞘樣結構，從而導致睪酮分泌減少[24]。亦有研究[25]證實，胰島素通過刺激下丘腦內的GnRH表達神經，進而促進GnRH的分泌。故胰島素在大腦組織中的作用以及大腦組織對胰島素的反應，是維持下丘腦-垂體-性腺軸功能完整性的必可不少的因素。此外，Costanzo等[26]通過促性腺激素釋放激素興奮試驗和人體絨毛膜促性腺激素興奮試驗對比2型糖尿病男性和正常男性的下丘腦-垂體-性腺軸功能差異推斷高血糖癥通過抑制下丘腦GnRH的釋放而減少LH的脈沖頻率。其相關的分子機制可能是線粒體乙酰化酶3（Sirtuin 3，Sirt3）的表達下降導致高度氧化激活狀態而損害線粒體功能和減弱神經元GnRH 基因和蛋白質的表達從而抑制下丘腦GnRH的釋放導致減少LH的脈沖頻率和睪酮的基礎分泌量最終使性激素分泌減少而出現性腺疾病[27]。

三、糖尿病人群中LOH診斷

糖尿病合并LOH的診斷往往參照LOH的診斷標準。多采用橫斷面的診斷標準，并沒有規定糖尿病病程多長時間后出現LOH相關臨床表現才診斷為糖尿病合并LOH。但是國內的研究多以40歲以上男性作為研究對象，也有研究[28]以糖尿病病史3年以上且病情穩定作為診斷標準。糖尿病的病程與睪酮水平之間的關系存有爭議性，有的研究[29]認為隨著糖尿病病程的增加出現睪酮水平低下的幾率也會增加，睪酮水平的低下多發生于病程大于10年的患者，病程小于5年的患者一般很少發生睪酮水平的低下，并且游離睪酮水平下降比總睪酮明顯。但是在Malik等[30]的研究中發現在糖尿病病程早期階段中LOH并不罕見，在納入的90名年齡小于40歲的糖尿病患者中，1型糖尿病患者出現睪酮水平低下的有29.41%，2型糖尿病患者出現睪酮水平低下的有38.46%。在Zheng 等[31]的研究中也發現患者的年齡及病程與總睪酮水平無相關性。在鄭仁東等[8]的研究中也發現年齡與總睪酮水平無關，但與游離睪酮、生物活性睪酮水平呈負相關。確診糖尿病，診斷符合國際上通用的WHO糖尿病專家委員會提出的診斷標準。對于糖尿病人群中LOH的診斷，目前國內外尚無統一的LOH的診斷標準。2009年中華醫學會男科學分會制定針對我國中老年男性的LOH診斷標準:根據出現癥狀提示，結合以下指標：總睪酮≤11.5 nmol/L，睪酮分泌指數（testosterone secretion index,TSI）≤2.8 nmol/IU，計算游離睪酮（calculated free testosterone，cFT）≤0.3 nmol/L，游離睪酮指數（free testosterone index，FTI）≤0.42可診斷為LOH[32]。由于雄激素降低引起的癥狀存在多樣性，而且雄激素水平存在一定波動，因此LOH診斷應聯合多個癥狀問卷基礎上結合各雄激素指標進行擬診，睪酮治療后癥狀改善才能確診[33]。中老年男性雄激素缺乏調查表（androgen deficiency in aging males, ADAM）和老年男子癥狀量表（ageing males symptoms, AMS）是目前篩查或診斷LOH時應用最廣泛、權威性最高的評價工具[34]，對于我國人群來說，兩個篩查量表具有較好的適用性，ADAM量表敏感性高，省時、易操作，可作為篩查量表使用，而AMS可作為療效監測量表使用[35]。

四、糖尿病人群中LOH治療

目前認為隨著年齡增長睪酮水平下降是LOH核心發病機制，因此睪酮補充治療（Testosterone supplementation therapy，TST）仍是LOH一種主要的經典治療方案，其療效已經得到證實。生活方式干預能夠提高TST在改善2型糖尿病及代謝綜合征的療效[36]。TST可以增加LOH患者的骨密度、肌肉體積和力量，而且還可以改善患者的認知功能、空間判斷能力及性功能[37]。糖尿病患者常伴有血脂代謝紊亂、髖骨骨密度降低等并發癥，合并LOH會使上述并發癥進一步加重，TST治療可以改善患者對胰島素的敏感性以及代謝綜合征引起的脂肪代謝紊亂。吳炎等[38]的研究中糖尿病合并LOH的患者給予合理控制飲食和適當的運動，維持原口服降糖藥或胰島素的基礎上，給予肌肉注射十一酸睪酮250mg，每月1次，療程為6個月，可以使患者的BMI、糖化血紅蛋白、頸動脈內中膜厚度、腰椎和髖骨骨密度水平均有明顯改善，減少心血管患病的風險,。Krysiak等[39]的研究中發現糖尿病合并有LOH的患者，相比單用二甲雙胍或格列美脲聯合使用肌肉注射庚酸睪酮100mg，每周1次，療程為12周，可以提高此類患者的睪酮水平，降低血漿超敏C反應蛋白，提高胰島素敏感性，降低心血管疾病發病的風險。研究還發現睪酮聯合二甲雙胍可以降低患者血液中的尿酸、同型半胱氨酸和纖維蛋白原，對于糖尿病合并有LOH的患者來說睪酮聯合二甲雙胍優于睪酮聯合磺酰脲類藥物。但是在高洪偉等[40]的研究中發現二甲雙胍對男性性功能具有多重的影響。一方面，二甲雙胍可能抑制下丘腦-垂體-性腺軸功能，降低血循環中總睪酮和游離睪酮水平；另一方面，在陰莖海綿體局部，二甲雙胍通過激活單磷酸腺苷激活蛋白激酶(monophosphate activated protein kinase，AMPK）通路、增加內皮型NO合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的表達和活化使局部NO生成增加，增強平滑肌舒張功能，進而改善勃起功能。在Dhindsa等[41]的研究中發現對于糖尿病合并有LOH的患者，給予肌肉注射睪酮250mg，每2周1次，療程為24周，可以使患者的胰島素敏感性提高，機體的炎癥反應減輕，皮下脂肪減少，體內肌肉量增多，改善性功能，另外還可以使機體胰島素信號轉導相關的基因表達增加。對于某些使用TST治療效果不佳的患者，還可以聯合使用胰高血糖素樣肽-1類似物，以控制血糖，減輕體重，改善勃起功能[42]。一般來說TST治療安全性好，不會發生明顯的不良反應。在藥物治療過程中，亦需要注意可能產生的不良反應：紅細胞比容升高，血液粘稠度增加，對于局部進展性和已有轉移的前列腺癌患者，睪酮會刺激前列腺癌的生長并加重其癥狀，因此前列腺癌仍是TST絕對禁忌證[43]。對年齡超過60歲的患者，TST治療前應該行前列腺B超和PSA的檢查，并且每年復查[44]。TST治療的明顯缺陷就是由于LOH患者雄激素水平下降的個體差異，造成雄激素補充量難以把握，劑量小難以奏效，劑量大容易出現不良反應[45]。TST治療的切入點也存在爭議性，國際男科學學會建議總睪酮高于12 nmol/L的患者沒有必要行TST，對于總睪酮低于8nmol/L的患者行TST可以獲益[3]。

5型磷酸二酯酶抑制劑是治療糖尿病合并ED的一線用藥，常用的藥物有西地那非、他達那非、阿伐那非和伐地那非[46]。伐地那非類藥物是通過抑制5型磷酸二酯酶起作用的。糖尿病合并LOH患者會出現NO的減少，伐地那非類藥物可以提高NO水平。口服伐地那非10mg，一日2次，療程為6個月不但可以改善ED，而且還可以改善系統性血管內皮細胞的功能，緩解全身的慢性炎癥反應和增加血清中雄激素水平[47]。芳香化酶活性增高在糖尿病合并LOH的發病中具有重要作用，LOH患者應用芳香化酶抑制劑可明顯升高血睪酮水平，但長期用藥對骨密度的影響可能會限制其應用[48]。另外一項研究[49]發現糖尿合并LOH的患者長期注射kisspeptin-10會引起血清中睪酮水平升高（8.5～11.4nmol/L）。盡管這些新的療法有各自的優勢和特點，但相關的基礎研究和臨床研究比較少，有待進一步研究評估其安全性和有效性。

五、總結

糖尿病患者更容易伴隨有睪酮水平的低下，且睪酮水平低下也更容易發生胰島素抵抗，更容易罹患2型糖尿病，相應的糖尿病患者中LOH患病率高于非糖尿病患者[26]。Khattak等[50]的研究發現血清睪酮水平與空腹血糖、糖化血紅蛋白、血清胰島素和胰島素的抵抗性呈明顯的負相關。在Zheng等[31]的研究中也發現總睪酮水平與BMI、腰圍、空腹胰島素和胰島素抵抗性呈負相關，但是在他的研究中總睪酮水平與血糖及糖化血紅蛋白無相關性。糖尿病合并LOH不但嚴重干擾了中老年男性的生活質量，而且還增加了發生心血管疾病的風險[51]，因此對于它的診斷及治療具有重要意義。糖尿病合并LOH的患者大多因ED就診，研究[52]顯示94.7%的此類患者會出現ED的癥狀。對于糖尿病患者來說如果出現ED的癥狀要警惕LOH的發生。對于糖尿病的患者來說，適量的運動，減肥，飲食以清淡為主并注意營養均衡，保持適度、規律、均衡的性生活對于預防LOH的發生具有重要意義[53]。目前主要的治療方法是TST，使用TST后無論是LOH的相關臨床表現還是糖尿病的相關指標都有不同程度的改善，但是TST療法也是一個充滿爭議性的話題，其遠期安全性、切入點及劑量的選擇仍存在很大爭議。近來又涌現出許多治療糖尿病合并LOH的新方法，如5型磷酸二酯酶抑制劑、芳香化酶抑制劑和kisspeptin-10有望成為治療新的選擇，但許多新的療法仍有待進一步的基礎研究和臨床試驗，進一步評估其安全性和有效性。