阿托伐他汀鈣有關物質研究進展

姚亮元 袁秀菊 袁紅波 金秉德 宿亮 劉若輝 龍世玉 趙靜芝

（湖南千金湘江藥業股份有限公司藥物研究院 湖南 株洲 412000）

阿托伐他汀鈣是HMG-CoA還原酶的選擇性、競爭性抑制劑，通過抑制肝臟內HMG-CoA還原酶和膽固醇的合成從而降低血漿中膽固醇和脂蛋白水平，并通過增加細胞表面的肝臟LDL受體以增強LDL的攝取和代謝。阿托伐他汀鈣可降低純合子型和雜合子型家族性高膽固醇血癥、非家族性高膽固醇血癥和混合型血脂異常患者的總膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇、和載脂蛋白B水平。臨床研究、病理研究和流行病學研究顯示，總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B血漿水平升高促進人動脈粥樣硬化形成，是心血管疾病發生的危險因素，而高密度脂蛋白膽固醇水平升高則與心血管疾病風險的降低相關。

阿托伐他汀鈣最早由美國華納-蘭伯特公司研制成功，1997年首先在英國上市，同年在美國上市，由輝瑞代理銷售，商品立普妥（LIPITOR）。2007年，美國FDA批準阿托伐他汀鈣新增了用于非致命性心梗、中風、心臟手術、心衰和心臟病的胸部疼痛等5個適應癥，從而鞏固了其在高脂血癥治療藥物市場中的地位。阿托伐他汀鈣上市以來已經連續十年處于世界銷售額的首位，連續10年超過100億美元，總銷售額已超過1000億美元。

阿托伐他汀鈣主要通過4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺（簡稱M-4）與（4R-cis）-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4-乙酸叔丁酯（ATS-9）偶聯、脫保護、成鹽后得到阿托伐他汀鈣。在合成中間體M-4的工藝中產生的副產物最終可能得到以下主要的工藝雜質：（BP2012中收載的雜質A、C）。

在合成中間體ATS-9的工藝中產生的副產物最終可能得到以下主要的工藝雜質：（BP2012中收載的雜質B、E）。

在ATS-9與M-4經過Paal-Knorr反應偶聯得到關環中間體時M-4自身發生Paal-Knorr反應可能產生工藝雜質（USP39中收載的雜質g）。

關環中間體經過脫保護、叔丁酯水解得到阿托伐他汀原料。在脫保護、水解過程中由于工藝條件及強酸性環境可能產生工藝雜質2（阿托伐他汀甲酯）；反應不完全可能產生雜質3（阿托伐他汀叔丁酯）、雜質4；阿托伐他汀可能繼續反應自身羥基脫水生成3-脫氧庚-2-丁烯酸物（USP39中收載的雜質e）。

阿托伐他汀原料在酸性環境下與微量的ATS-9反應生成酰胺化物（EP8.0中收載的雜質F）

此外，阿托伐他汀原料在酸性或者高溫條件下，支鏈上醇羥基和羧基酯化，形成六元環內酯化物（即BP2012中雜質H/EP8.0中收載的雜質H）。

阿托伐他汀鈣原料對光敏感，在強光作用下，阿托伐他汀鈣氧化分解產生以下主要副產物6（USP35阿托伐他汀鈣片征求意見稿中收載的雜質a）和8（BP2012中收載的雜質D）。

阿托伐他汀在氧化及高濕條件等特殊條件下，結構發生轉化環合、產生以下降解雜質6（USP征求意見稿中雜質c）以及雜質9（USP征求意見稿中雜質d）。這兩種降解雜質降解途徑復雜，降解條件比較苛刻，在常規貯藏條件下難以降解。

在USP征求意見稿中有關物質d作為特定雜質進行控制，而該雜質合成路線復雜，難以純化。根據以上降解機理，采用劇烈的強制降解條件對樣品進行破壞，并且對破壞后的樣品用雜質對照品再次進行定性，對破壞出的未知雜質LC-MS分析，提取質譜特征離子與文獻報道一致，文獻報道的雜質d的m/z為572.63，破壞后樣品中測得m/z為573.19，兩者質荷比數值較接近，故從相對保留時間和m/z能確定質譜條件下雜質d在樣品中的相對保留時間為1.31。阿托伐他汀鈣片對氧化、高溫、酸、堿及光照條件下不穩定，增幅較大的雜質有雜質a（阿托伐他汀吡咯烷酮化物）、雜質H/b（阿托伐他汀內酯）和雜質e/D（環氧化物），可能還會出現USP40收載的雜質g（阿托伐他汀吡咯烷酮內酯）。樣品儲存過程中需要注意溫度、光照及酸、堿環境因素的影響。

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