miR-28在腫瘤轉移中的研究進展

麥宗炯 吳愛兵 楊志雄（通訊作者）

（1廣東醫科大學 廣東 湛江 524023）

（2廣東醫科大學附屬醫院 廣東 湛江 524001）

癌癥統計資料分析，隨著發病率和死亡率越來越高，自2010年以來癌癥已成為中國首要的死亡原因[1]。腫瘤的復發、轉移是影響腫瘤治療效果和預后的重要因素，其中超過90%的癌癥患者死于腫瘤轉移[2]。腫瘤發生機制極其復雜，至今未明。目前研究發現多種miRNA與腫瘤轉移等機制密切相關。miRNA是一種由19～25個堿基組成的單鏈小分子RNA，主要通過調節多種靶基因的表達來調控細胞的生物學行為。miRNA可與靶基因的3’-UTR區部分同源序列互補結合，降解靶基因的mRNA或抑制靶基因的轉錄后翻譯[3,4]，從而參與機體多種生理和病理過程的調節[5,6]。多項研究發現，miRNA是調控腫瘤侵襲轉移的關鍵分子，與多種瘤種相關，包括肺癌[7]、乳腺癌[8]、肝癌[9]、結腸癌[10]等。miR-28是miRNA的一員，研究發現miR-28在多種腫瘤細胞中有差異表達，且具有調控腫瘤細胞的侵襲、轉移的功能。本文主要探討miR-28與多種腫瘤侵襲、轉移機制的關系及其作用，為以后miRNA在腫瘤轉移、侵襲等機制的研究提供新思路。

1.miR-28家族及基本情況

miR-28是由位于染色體3q27-28的LPP基因編碼的含86個堿基且具有發夾結構的單鏈RNA前體經過切酶加工后生成的單鏈小分子RNA，有22個堿基。miR-28在腎癌、胰腺癌、卵巢癌等多種腫瘤中有差異表達，調控腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移等多種生物功能。

2.miR-28調控腫瘤侵襲轉移

miR-28在不同腫瘤中的表達水平不盡相同，其在不同瘤種的侵襲和轉移機制作用也不一樣。以下主要介紹miR-28在腎癌、結腸癌、卵巢癌、原發性肝細胞癌和胰腺癌的轉移機制中的作用。

2.1 miR-28抑制腎癌轉移

Wang C等[11]研究發現，miR-28可抑制腎癌細胞多種生物功能。他們發現miR-28-5p可通過直接靶向下調A498細胞和ACHN細胞的RAP1B基因表達，抑制p38 MAPK和ERK1/2MAPK通路的激活，從而抑制腎癌細胞的增殖、遷移和侵襲。p38 MAPK通路是調節腫瘤轉移機制的關鍵通路。Hong J等[12]研究發現p38 MAPK與Twist1磷酸化有關，可促進Twist1穩定性，誘導腫瘤細胞上皮間質轉化和浸潤，在腫瘤細胞的脫落與浸潤過程發揮了重要作用。Park等[13]發現p38 MAPK信號通路的活化，可促進乳腺癌細胞的侵襲轉移。

2.2 miR-28調控結腸癌侵襲轉移

Maria I.Almeida等人發現，miR-28的兩種成熟體miR-28-3p和miR-28-5p在結腸癌組織中表達下調。miR-28-5p通過靶向調控HOXB3基因，抑制HCT116細胞和SW480細胞增殖，引起細胞周期G1停滯，抑制結腸癌細胞侵襲轉移。miR-28-3p則可靶向調控Nm23-H基因，促進HCT116細胞和SW480 細胞的遷移和侵襲。[14]HOXB3基因在結腸癌中高表達[15]，Palakurty等人研究表明HOXB3基因可通過表觀遺傳學的沉默結腸癌啟動子高甲基化的RASSF1A抑癌因子，發揮致癌作用[16]。

2.3 miR-28促進卵巢癌侵襲轉移

JUAN XU等人[17]研究表明miR-28-5p在卵巢癌中高表達，而N4BP1基因在卵巢癌中低表達。他們發現miR-28-5p可通過直接靶向結合N4BP1mRNA的3’端非編碼區，下調N4BP1的表達，從而抑制上皮細胞標記分子E-Cadherin的表達，并上調間質細胞標記分子vimentin的表達，促進卵巢癌ES2細胞和SKOV3細胞EMT，促進卵巢癌細胞的增殖、遷移和侵襲。N4BP1是機體重要的基因，其編碼的N4BP1蛋白可作用于泛素E3連接酶Itch，與正常發育密切相關[18]。且研究發現N4BP1蛋白可能具有核糖核酸酶活性，在基因調控中起重要作用[19]。

2.4 miR-28抑制肝癌轉移

Xiaomin Shi等人發現，miR-28-5p在原發性肝細胞癌組織中的表達顯著下調，而IGF1表達上調，且miR-28低表達預示患者預后不良[20]。他們發現miR-28-5p可直接靶向下調IGF1的表達，抑制PI3K和Akt的磷酸化并下調Bcl2基因的表達，從而誘導HepG2和Huh7 肝癌細胞凋亡，抑制肝癌細胞增殖和轉移。胰島素樣生長因子1（IGF1）是一種調節細胞增殖、分化和凋亡的生長因子。IGF1異常表達可促進腫瘤細胞轉移[21]。Koti M等人研究表明IGF1可調控PI3K/AKT和ERK1/2/p38 MAPK信號轉導通路，促進多種腫瘤的發生發展[22]。

2.5 miR-28抑制胰腺癌遷移

李等人研究表明胰腺癌患者血清miR-28-5p較正常人明顯降低。他們通過體外實驗研究發現miR-28-5p通過靶向上調BECN1基因的表達，促進胰腺癌細胞自噬，顯著抑制胰腺癌細胞的增殖和遷移，從而發揮抗腫瘤作用。[23]自噬是一種高度保守的細胞行為，主要作用于細胞內物質的循環以及受損細胞器的清除，與細胞內環境的穩定和細胞增殖有關。自噬與多種腫瘤的發生發展密切相關。研究表明自噬基因Beclin的表達產物BECN1蛋白是細胞自噬體形成的必需分子，可通過影響自噬體的活性而影響肝癌、結腸癌等腫瘤的發生進展[24,25]。

3.結語

腫瘤的侵襲、轉移影響腫瘤預后。通過研究腫瘤侵襲轉移的發生機制，干預腫瘤侵襲轉移的進程而實現治療腫瘤目的，其意義尤為重大。miR-28作為miRNA的一員，其在不同腫瘤的侵襲、轉移中的作用不盡相同。因此研究miR-28在具體腫瘤中的作用靶點及其信號通路，明確其對具體瘤種侵襲、轉移的作用，有利其成為未來腫瘤診斷和治療的新靶點。

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