低頻重復經顱磁刺激對原發性失眠癥的療效研究

沈秀梅，王志廣

隨著生活節奏的加快和社會壓力的增大，失眠癥的發生率越來越高。國外研究顯示，該病影響10～15%的成年人，全球約有20～30%的人被失眠困擾[1]。《2015年中國睡眠指數報告》指出：我國約有31.2%的人存在嚴重睡眠問題，長期的睡眠障礙不僅降低生活質量，影響工作和日常生活等社會功能，而且還會引發一系列軀體和精神疾病，如心血管、代謝性疾病、癌癥、抑郁癥等[2]。因此，重視和發展睡眠醫學是保障全民身心健康的重要措施。目前失眠癥的治療措施有藥物治療和非藥物治療[3]，由于藥物治療會導致一系列不良后果，故非藥物治療在失眠癥的治療地位越來越重要[4]。經顱磁刺激治療失眠癥國內外均已有研究，單純經顱磁刺激治療失眠癥國內報道甚少。為此，我們進行了低頻重復經顱磁刺激治療原發性失眠癥的研究，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取本市精神衛生中心睡眠門診2017年1月—2017年6月收治的98例原發性失眠癥患者為研究對象。入組標準：符合ICD-10原發性失眠癥診斷標準。排除標準：(1)各類精神疾病伴發的失眠，不寧腿綜合征，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征及各種異態睡眠；(2)正在服用各種助眠藥物的患者；(3)藥物濫用者；(4)有飲用濃茶、咖啡、吸煙量較大者；(5)伴有各種軀體疾病者；(6)妊娠婦女；(7)體內安裝支架、起搏器及其他金屬者。98例患者按入院先后順序隨機分為研究組和對照組。研究組49例，其中男20例，女29例；平均年齡(40.6±9.2)歲；平均病程(7.4±5.6)月；職業：農民5例，職員10例，教師8例，個體經營者8例，醫師5例，護士5例，其他職業8例；文化程度：小學3例，初中20例，高中及相當于高中16例，大專以上學歷10例。對照組49例，其中男22例，女27例；平均年齡(41.4±8.9)歲；平均病程(8.1±6.2)月；職業：農民6例，職員9例，教師6例，個體經營者10例，醫師3例，護士8例，其他職業7例；文化程度：小學4例，初中19例，高中及相當于高中14例，大專以上學歷12例。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異無統計學意義(p>0.05)。

1.2 研究方法 研究組使用rTMS治療，采用YRDCCY-I型經顱磁刺激儀(武漢依瑞德制造)，8字形線圈，患者取坐位，刺激部位為右額葉背外側區，線圈放置與顱骨平行，刺激強度為80～130%運動閾值，刺激頻率為0.5～1Hz，刺激時間10～20s，間歇時間2～5s，重復次數48～100次，治療時間20m。入組后第2日治療，每周5次，連續4周。對照組給予假刺激，方法與研究組相同，操作時將輸出強度降低到20%，使之遠遠低于大腦皮層產生生理反應的強度[5]。

1.3 觀察指標 應用多導睡眠監測(PSG)、匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)量表評估患者主、客觀睡眠改善情況，判斷療效；焦慮自評量表(SAS)評定患者心理狀況改善情況。于入組前及治療四周后上述指標各評定一次，將評定結果進行比較。多導睡眠監測室內溫度保持在22℃左右，為避免首夜效應的影響，對每位患者進行連續兩夜的測查，以第二夜的數據為研究數據，在測查中如發現原發性失眠癥以外的疾病即剔除研究。PSG測量指標為：(1)睡眠總時間；(2)入睡時間；(3)覺醒時間；(4)睡眠效率，睡眠總時間/總記錄時間；(5)睡眠結構：非快速眼動Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期睡眠、快速眼動睡眠。PSQI評定每位患者近1月的睡眠質量，本量表由19個自評和5個他評條目構成，總分范圍為0～21分，要求被試者在5～10分內完成問卷調查，得分越高表示睡眠越差。焦慮自評量表(SAS)是一個含有20個項目，分為4級評分的自評量表，用于評出焦慮病人的主觀感受，根據患者最近一星期的實際情況進行評定，SAS的主要統計指標為總分，標準分越高，癥狀越嚴重。

1.4 安全性評估 在rTMS治療過程中記錄患者發生的不良事件，治療前后測查患者的心率、血壓和心電圖。本研究中PSG測查、PSQI、SAS均為盲式評定，評定者不參與臨床治療過程。本研究方案經臨沂市精神衛生中心醫學倫理學委員會審核批準，所有患者均簽署書面知情同意書。

1.5 統計學處理 采用SPSS19.0對數據進行統一分析。計數資料采用X2檢驗，計量資料用X±S表示，兩組指標比較采用t檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 研究組完成研究46例，脫落3例；對照組完成39例，脫落10例，兩組共計完成85例，脫落原因均為患者自感無效。

2.2 兩組治療前后SAS、PSQI、PSG和睡眠結構比較 治療前兩組患者SAS評分、PSQI評分、入睡時間、覺醒時間、總睡眠時間和睡眠結構等方面比較均無差異；治療后研究組各項監測指標有明顯改善，而觀察組各項監測指標無明顯變化；兩組患者各項指標比較差異顯著(P<0.05)，見表1。

2.3 兩組患者安全性分析 所有患者在治療過程均無嚴重不良反應發生，治療組出現4例早期刺激部位輕微疼痛，但能耐受，繼續治療后疼痛減輕或消失；觀察組3例對噪音有反應，但能耐受，不影響治療。兩組患者治療前后心率、血壓、心電圖均無明顯變化。

表1 兩組患者治療前后PSQI、SAS、PSG和睡眠結構比較

3 討 論

國內外對睡眠障礙從心理、社會、生物學方面做了大量研究，內容涵蓋睡眠的生物學機制和各類睡眠-覺醒障礙的病理生理機制、臨床評估、診斷、治療及預防等方面，但目前尚存在一些問題和不足[2]。首先是失眠癥的病因假說缺乏明確的證據支持，故大多數治療僅對部分患者有效并可能產生不良反應；其次是大多數患者所選擇的治療手段不一[6]；第三是失眠常常與軀體、精神等疾病共患。因此，尋求對失眠癥安全、有效、便捷的治療方式顯得尤為重要。既往對失眠癥的治療措施主要有認知行為治療和藥物治療，由于長期使用催眠藥會導致一系列不良后果，而認知行為治療見效慢，患者的依從性較差，故上述治療措施均有不足之處。張彬主編的《中國失眠障礙診斷和治療指南》中已將物理治療作為治療失眠癥的措施之一。重復經顱磁刺激是一種安全、無創傷、無疼痛的新型認知神經科學技術，它利用時變磁場使大腦皮層產生感應電流，通過改變大腦皮層神經細胞的動作電位而影響腦內代謝和神經組織的電位活動，進而對刺激區域及相關區域產生影響，所產生的生物學效應可持續到刺激停止后的一段時間。一般來說，高頻(>5Hz)rTMS對大腦皮層的興奮具有促進作用，而低頻(≤15Hz)rTMS則對大腦皮層的興奮性產生抑制，基于它能調節大腦皮層的興奮性而被廣泛地應用于精神病學的臨床診斷與治療[7-8]。由于低頻(≤15Hz)rTMS能夠抑制大腦皮層的興奮性，可促進5羥色胺(5-HT)和-氨基丁酸(GABA)的釋放[9]，而5-HT是引起睡眠的重要神經遞質[10]，GABA又是哺乳動物中樞神經系統內重要的抑制性神經遞質[11]。低頻rTMS通過調節神經系統與睡眠相關的神經遞質而改善機體睡眠-覺醒周期，從而改善睡眠[12]。

近年來，國內外神經精神病學界開始關注rTMS對失眠癥的研究。Kunze等將rTMS用于兩位初期慢性失眠患者發現：患者失眠潛伏期均縮短，總睡眠時間與REM睡眠均有延長[13]。國內劉運洲等[14]研究顯示：rTMS能夠提高睡眠質量。顧平等[15]、馬鑫等[16]、李凝等[17]、杜忠德等[18]、劉海波等[19]將rTMS用于不同疾病的患者均對睡眠有改善。余正和等使用rTMS聯合唑吡坦治療原發性失眠取得了較好的療效。單純由重復經顱磁刺激治療失眠癥的研究國內尚無報道，本研究率先單一使用重復經顱磁刺激治療失眠癥，以此來評價本治療方法對失眠癥的療效，研究中使用了客觀監測指標(PSG)、主觀監測指標(PSQI)來評價本方法對失眠的療效，并對患者因失眠所致焦慮前后進行了對照研究。

本研究目的是探討單一使用rTMS對原發性失眠癥的治療效果。為防止因rTMS對患者的暗示作用，我們使用了真刺激與假刺激的對照研究，并對研究者使用PSQI、PSG評定和監測，以便從主客觀確定原發性失眠癥患者治療情況，以防誤診。同時，對失眠伴發的焦慮進行治療前后的對照評定，關注了患者的心理變化，更能客觀地說明rTMS改善睡眠給患者帶來的變化。研究結果顯示：治療后研究組各項監測指標均明顯改善，而觀察組各項監測指標無明顯改善，兩組患者各項指標比較差異有顯著性意義(P<0.05)。所有患者在治療過程均無嚴重不良反應發生，兩組患者治療前后心率、血壓、心電圖均無明顯變化。本研究表明：單純使用rTMS治療原發性失眠癥安全有效，值得臨床推廣。

本研究存在樣本量較小，觀察時間較短，未設藥物或認知行為治療對照組等不足，今后有待進一步擴大樣本量，延長隨訪時間及與藥物或認知行為治療進行對照研究。

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