磷酸西格列汀對初診2型糖尿病患者胰島素抵抗的影響*

王邦瓊，王怡，張先祥，羅涌，向娟，江玉蓉，馮長菊（重慶三峽中心醫院內分泌科404100）

胰島素抵抗（IR）是糖尿病的主要發病機制之一，并伴隨著糖尿病發生、發展的全過程。流行病學研究表明，人群中25%個體有IR，而2型糖尿病患者中IR患病率超過80%[1]。有研究證實，使用胰島素強化治療，改善高糖毒性所致IR，可使糖尿病長期緩解（9～50個月）[2]。以改善IR為治療的靶點，將為日趨增多的糖尿病患者帶來福音。二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制劑是一種治療2型糖尿病的新藥，可抑制胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）在體內降解，增加活性GLP-1的血漿水平，從而具有降糖、保護胰島β細胞功能等作用[3-6]。但DPP-Ⅳ抑制劑對IR的影響目前研究甚少，本研究探討了DPP-Ⅳ抑制劑——磷酸西格列汀對2型糖尿病患者IR的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選取2013年6月至2015年12月本院收治的初診2型糖尿病患者76例，其中男40例，女 36例；年齡 41～64 歲，平均（51.29±7.56）歲；平均體質量指數（BMI）為（25.23±3.36）kg/m2。根據 BMI分為體重正常組（BMI＜24.0 kg/m2，34例）和超重組（BMI≥24.0 kg/m2，42例）。76例患者中完成高胰島素-正葡萄糖鉗夾術20例（每組10例）。體重正常組患者男∶女比例為6∶4，平均年齡（47.45±5.87）歲，平均 BMI為（23.12±2.23）kg/m2。超重組患者男女比例為 5∶5，平均年齡（48.24±6.68）歲，平均BMI（25.67±3.18）kg/m2。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者均如實告知治療及風險，均簽署知情同意書。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.1.2 納入標準 （1）年齡25～60歲；（2）病程小于3年，未使用藥物治療；（3）初診2型糖尿病，依據1999年WHO標準：空腹血糖（FPG）＞7.0 mmol/L和（或）餐后血糖（2hPG）＞11.1 mmol/L；（4）糖化血紅蛋白（HbA1c）7%～10%。

1.1.3 排除標準 （1）1型糖尿病；（2）糖尿病酮癥酸中毒、傳染病和其他應激狀態；（3）自身免疫性疾病；（4）肝、腎疾病。

1.1.4 剔除標準 （1）研究過程中不依從本研究方案；（2）各種原因失訪。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均給予磷酸西格列汀（杭州默沙東制藥有限公司，批號：N002260、N003658、N004820）100 mg，每天1次，治療12周。治療期間每個月對患者隨訪1次，測定體重、血壓、手指血糖等，詢問有無藥物不良反應、低血糖發生情況等。

1.2.2 人體測量學檢測 測定兩組患者身高、體重、腰圍、血壓等，并計算BMI，BMI=體重/身高2（kg/m2）。

1.2.3 生化指標檢測 應用葡萄糖氧化酶法測定血漿葡萄糖（FPG和2hPG），酶學法測定血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），高效液相色譜法測定HbA1c。

1.2.4 標準餐 34例研究對象完成標準餐（康師傅桶裝方便面，面餅70 g）。

1.2.5 高胰島素-正葡萄糖鉗夾術 20例患者完成高胰島素-正葡萄糖鉗夾術。測定葡萄糖代謝率（M值）、胰島素敏感指數（M/I）。鉗夾靶血糖為5.0 mmol/L，胰島素靜脈滴注速度0～＜5 min時段為3 mU/（kg·min）；5～＜10 min時段為2mU/（kg·min）；10～120min時段為1mU/（kg·min）。

1.2.6 穩態模型（HOMA）-IR HOMA-IR=FPG×空腹胰島素（Fins）/22.5，胰島素敏感指數（HOMA-IS）=1/（HOMA-IR），胰島素分泌指數（HOMA-β）=20×Fins/（FPG-3.5）。

1.3 統計學處理 應用SPSS17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s或中位（四分位間距）表示，組間比較采用兩獨立樣本Student’st檢驗；計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。偏態變量（TG、HDL-C、FPG、2hPG等）均進行自然對數轉換后分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者糖脂代謝指標比較 超重組患者治療前腰圍、BMI、TC、TG、LDL-C 均明顯高于體重正常組，差異均有統計學意義（P＜0.05），兩組患者HDL-C比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療12周后腰圍、BMI、TC、TG、LDL-C、HDL-C 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者治療 12周后 TG、TC、HDL-C、FPG、2hPG、HbA1c均明顯低與治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療 12 周后 FPG、2hPG、HbA1c比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者糖脂代謝指標比較[±s/中位（四分位間距）]

表1 兩組患者糖脂代謝指標比較[±s/中位（四分位間距）]

注：1 mm Hg=0.133 kPa；SBP表示收縮壓，DBP表示舒張壓；與體重正常組同時間點比較，aP＜0.05；與同組治療前比較，bP＜0.05

糖脂代謝指標BMI（kg/m2）腰圍（cm）SBP（mm Hg）DBP（mm Hg）TG（mmol/L）TC（mmol/L）LDH-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）HbA1c（%）FPG（mmol/L）2hPG（mmol/L）超體重組（n=42）治療前25.89±3.11a 95.34±6.97a 124.56±16.98 77.45±10.65 3.09（1.29～5.75）a 5.23±0.71a 3.94±0.64a 1.01（0.98～1.31）8.35±1.15 8.96±1.87 15.00±2.76治療12周后24.14±2.89b 89.98±7.63b 122，75±17，64 76，23±9.98 1.60（0.8～3.5）b 4.10±0.69b 2.85±0.73b 1.22（1.01～1.33）6.95±1.02b 6.54±1.67b 10.01±2.13b體重正常組（n=34）治療前23.52±2.73 85.23±7.21 123.87±18.67 76.49±9，49 1.59（0.83～3.15）4.59±0.69 3.10±0.61 1.11（1.05～1.34）8.24±1.13 8.69±2.10 14.26±2.58治療12周后23.26±2.26 83.54±8.13 123.14±19.12 76.23±10，12 1.12（0.6～2.64）b 3.79±0.93b 2.32±0.63b 1.20（0.99～1.33）7.01±0.89b 6.47±1.82b 9.83±2.17b

2.2 兩組患者IR情況比較 體重正常組患者治療前胰島素水平（空腹及餐后2小時）、HOMA-IR、HOMA-β明顯低于超重組，HOMA-IS、M值及M/I明顯高于超重組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療12周后Fins、PINS水平、HOMA-IR均明顯低于治療前，HOMA-IS、M值、M/I均明顯高于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）。體重正常組患者治療12周后HOMA-β明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05），超重組患者治療前后 HOMA-β 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者治療12周后上述指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。

表2兩組患者IR情況比較[±s/（四分位間距）]

表2兩組患者IR情況比較[±s/（四分位間距）]

注：與體重正常組同時間點比較：aP＜0.05；與同組治療前比較：bP＜0.05

IR指標Fins（mU/L）PINS（mU/L）HOMA-IR HOMA-IS HOMA-β M值[mg/（kg·min）]M/I超重組（n=42）治療前9.89（4.86～15.4）a 50.65（15.16～65.31）a 3.42（1.32～5.27）a 0.22（0.19～0.75）a 28.65（10.89～39.02）a 2.95±0.34a 0.44±0.03a治療12周后6.0（3.32～13.39）b 32.3（11.64～48.29）b 1.89（0.67～3.52）b 0.76（0.40～1.58）b 29.3（15.26～57.03）5.12±0.39b 0.78±0.02b體重正常組（n=36）治療前7.96（3.64～12.97）41.89（14.84～64.24）2.57（1.12～4.56）0.54（0.21～0.99）24.72（9.90～34.56）4.12±0.35 0.59±0.03治療12周后4.33（3.14～9.57）b 30.6（13.44～42.89）b 1.34（0.61～3.24）b 0.78（0.52～1.62）b 29.2（14.41～44.24）b 5.23±0.37b 0.82±0.03b

2.3 不良反應 治療過程中超重組患者中因進食量減少發生低血糖1次2例，未發生嚴重低血糖事件。76例患者均無胃腸道反應，無肝腎功能不良影響。治療前后血脂肪酶、淀粉酶無明顯差異，未發生急性胰腺炎。

3 討 論

糖尿病是由胰島素分泌缺陷或IR引起、以血糖異常升高為主要特征的慢性代謝性疾病。流行病學調查結果顯示，到2010年，我國18歲及以上成人中，糖尿病患病率為11.6%，涉及1.136億人。其中2/3糖尿病患者沒有進行足夠的血糖控制，糖尿病已成為我國重大的公共衛生問題[7]。

如何積極、有效地控制血糖、改善患者預后已成為當今研究熱點。DPP-Ⅳ抑制劑是一種治療2型糖尿病的新藥，而磷酸西格列汀是一種有效和高選擇性的DPP-Ⅳ抑制劑，在2型糖尿病患者中，可長達24 h抑制DPP-Ⅳ酶活性，從而使活性GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽水平升高2～3倍，進而改善胰島素分泌缺陷和抑制胰高血糖素分泌，恢復α細胞葡萄糖的敏感性，改善 IR[3-6]。

本研究結果顯示，兩組患者治療12周后FPG、2hPG、HbA1c水平均明顯降低，差異均有統計學意義（P＜0.05），提示西格列汀具有較好的降糖效果，同時，其降糖作用在體重正常組和超重組相似，而低血糖發生率低，且未發生嚴重低血糖事件，未見明顯肝腎功能損害，以及脂肪酶、淀粉酶水平升高，患者耐受性好。與王曉茜等[8]和喬彥等[9]研究結果一致。

2型糖尿病患者大多合并血脂異常等代謝紊亂，可引發2型糖尿病慢性并發癥，因此，糾正血脂紊亂也是2型糖尿病治療的重要方面。本研究觀察到，兩組患者治療12周后TG、LDL-C、TC水平均明顯低于治療前，表明血脂紊亂得到改善。可能與西格列汀通過提高胰島素敏感性、改善IR，從而減輕胰島素介導的抑制脂肪水解能力的受損程度，而發揮調節血脂的作用[10-11]。

Pederson等[12]在IR大鼠中發現，與安慰劑組比較，DPP-IV抑制劑可使肥胖大鼠葡萄糖刺激的胰島素反應增加150%。在小鼠模型中，DPP-IV抑制劑的長期治療可改善血糖水平，維持葡萄糖穩態，同時，呈劑量依賴性增加β細胞數量[13]。Henry等[14]通過高血糖鉗夾術觀察到沙格列汀可增加空腹及餐后狀態下胰島素分泌量，從而證實了其改善胰島β細胞功能的作用，改善IR。萬惠等[15]對45例2型糖尿病患者進行研究觀察到磷酸西格列汀可改善患者IR。本研究同樣觀察到兩組患者治療12周后M值、M/I、HOMA-IS均明顯高于治療前，HOMA-IR均明顯低于治療前；體重正常組患者HOMA-β 明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05），超重組患者治療前后HOMA-β比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。表明磷酸西格列汀可明顯改善2型糖尿病患者IR，改善胰島β細胞功能，且對IR的改善作用在肥胖人群中似乎更加明顯。同時，本研究采用檢測IR的“金標準”——高胰島素-正葡萄糖鉗夾術評估了患者IR情況，結果更具有代表性及可靠性。但目前有關DPP-Ⅳ抑制劑改善IR的機制尚未完全明確。可能與DPP-Ⅳ抑制劑能平衡胰島素與胰高血糖素水平、改善胰腺β細胞對葡萄糖的反應性并促進胰島素的生物合成與釋放有關。隨著胰島素水平的升高，組織對葡萄糖的攝取作用增加相關[16-17]。國內也有研究表明，西格列汀降低2型糖尿病患者HOMA-IR水平、增加HOMA-β水平，可能與其能提高患者血清葡萄糖轉運蛋白4水平有關[18]。

綜上所述，磷酸西格列汀治療初診2型糖尿病安全、有效，且可明顯改善患者IR和胰島β細胞功能，但其改善IR的機制尚有待于進一步研究。

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