糖尿病相關皮膚病易感基因的研究進展

籍麗玥 王曉華 楊 斌

糖尿病是一種全世界公認的慢性內分泌疾病。糖尿病分為1型、2型、特異型及妊娠糖尿病四種類型。其中2型糖尿病占所有糖尿病的95%以上。據統計,約有30%～91%的糖尿病患者合并皮膚損害[1]，一般可以分為4 類:①糖尿病相關的皮膚病變；②糖尿病并發癥引起的皮膚病變;③感染;④藥物反應。

糖尿病伴發皮膚病的病因及機制尚不明確，目前公認病因主要有代謝紊亂、血管病變、神經病變、免疫系統異常及糖尿病相關的其他疾病，近期研究發現部分糖尿病相關的皮膚病變(如銀屑病、白癜風、黑棘皮病等)，具有與糖尿病相關的易感基因。共同易感基因的發現也為探索糖尿病相關皮膚病病因提供了新思路。

1 糖尿病相關皮膚病的發病機制

高血糖可產生不同結構的非酶糖基化(nonenzymatic glycosylation，NEG)，NEG又可以促使非酶糖基化終產物(AGEs)生成。AGEs的聚集可引起皮膚增厚、關節活動受限、抑制皮膚的增殖能力，使膠原纖維剛性增加，從而使得糖尿病患者皮膚柔韌度下降，且更易破損，不易修復[2]。高血糖還可致基質金屬蛋白酶(MMPs)及其抑制劑(TIMPs)比例失衡。MMPs主要參與細胞外基質降解、促進新生血管生成、調節細胞黏附、激活炎癥反應，TIMPs是其天然抑制物。而MMPs與TIMPs比例失調可使得細胞外基質的降解與合成紊亂，功能不能正常發揮，且皮膚膠原變少，皮膚變薄[3]。

Xu等[4]研究人員發現糖尿病皮損淋巴細胞凋亡率明顯較正常升高(P<0.05)，電子顯微鏡顯示大量淋巴細胞皺縮和破損，且淋巴細胞線粒體含量較少，抗炎功能下降。

糖尿病除引起機體免疫及代謝紊亂，久病還可引起皮膚末梢神經及微血管功能異常。Maser等[5]通過測量受試者體內骨橋蛋白(Osteopontin，OPN)水平來研究神經系統與糖尿病皮膚病變之間的關系。OPN表達上調可誘導炎性介質的分泌并抑制免疫細胞凋亡，導致神經系統病變[6]。而糖尿病足的血清OPN含量較正常人群明顯升高，提示神經系統病變參與了糖尿病皮膚病的發病。

隨著GWAS技術的發展已有大量證據發現一些糖尿病相關皮膚病擁有與糖尿病類似或相同的易感基因。其主要通過免疫炎癥通路(銀屑病、白癜風、扁平苔癬、環狀肉芽腫)、胰島素抵抗相關通路(黑棘皮病、類脂性漸進壞死)及脂類異常代謝通路(銀屑病)等相互作用、相互影響。

例如，2006年Krentz發現在對2型糖尿病合并銀屑病的患者使用格列酮類(PPAR-γ激動劑)藥物治療時其銀屑病皮損有部分緩解作用。隨后Hack等研究發現PPAR-γ基因通過影響脂類代謝途徑，可誘導銀屑病樣皮損[7]，而在更早的時候Ghoussaini等人已發現PPAR-γ基因為糖尿病易感基因，其表達上調可使下游的脂聯素及胰島素敏感性激素表達下調，使脂類代謝出現紊亂。由此推測PPAR-γ基因通過脂類代謝方面聯系兩種疾病。此外，黑棘皮病相關易感基因胰島素受體(insulin receptor, INSR)基因的發現，證實IR與黑棘皮病發病具有顯著相關性，進而從胰島素抵抗方面證實了糖尿病與黑棘皮病之間的相關性[8]。而白癜風易感基因PTPN22的發現，則通過炎癥通路證實了白癜風與糖尿病之間的聯系[9]。

2 糖尿病相關的皮膚病變

2.1 類脂質漸進性壞死(necrobiosis lipoidica，NL) 類脂質漸進性壞死是一種慢性肉芽腫性皮膚病，臨床上以脛前出現大片境界清楚的紫紅色硬皮樣斑塊，中央呈棕黃色凹陷性萎縮為特征。11%～65%的NL患者有糖尿病，20%有糖耐量異常或糖尿病家族史[10]。

NL的發病機制與糖尿病的確切關系最常見的說法為血管管腔閉塞或微血管病變。2009年Ngo等通過免疫組化法檢測NL皮損成纖維細胞的GLUT-1(人紅細胞葡萄糖轉運蛋白)受體，發現其表達上調與患處血流量減少密切相關，而高血糖可引起GLUT-1表達上調導致管腔閉塞，導致膠原蛋白變性，產生NL特征性皮損。

而對于NL易感基因的報道相對較少，比較明確的是gli-1基因。Macaron等發現NL等肉芽腫性疾病高度表達gli-1癌基因。gli-1是一種轉錄因子，能調節細胞增殖與分化，產生NL樣皮損，其主要通過Hedgehog信號通路來參與信號傳導。而在高糖環境下可激活Hedgehog 信號通路。因此可從gli-1基因來研究NL病因與高血糖之間的關系[11]，有關機制仍需進一步驗證。

2.2 白癜風(Vitiligo) 白癜風是一種皮膚黏膜色素脫失癥。人群中至少有1%～2%的人患白癜風。一般認為白癜風患者是有遺傳易感的個體，在內外因素的刺激下，出現免疫功能紊亂，導致酶系統抑制、黑素細胞破壞、黑素體生成或黑化障礙導致的色素脫失。

近年來越來越多的證據表明，白癜風的發病機制與伴發疾病相關。有報道稱白癜風伴發其他疾病的概率約為6.87%，其中自身免疫性疾病(甲狀腺疾病、結締組織病、糖尿病及斑禿等)伴發率最高，其次為心血管系統疾病。Afkhamiar等通過對1100例2型糖尿病患者及1100名健康對照人群的白癜風篩查發現，4.9%的2型糖尿病患者伴有白癜風，而健康對照人群只有1.8%，有統計學差異(P<0.05)，提示糖尿病患者罹患白癜風的風險有所增加[12]。目前歐洲已通過GWAS等方法發現50種白癜風易感基因位點，這些位點主要涉及自身免疫及細胞凋亡如：PTPN22、ARID5B、PTPN1、UBASH3A、IFIH1、MCHR1、ASIP及FASLG等[13]，其中有報道證實PTPN22[9]、ARID5B[14]、PTPN1[15]、IFIH1[16]為糖尿病易感基因。

有研究顯示，蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22(PTPN22)基因的C1858T位點突變可以引起SH3區域620位的密碼子由精氨酸轉變為色氨酸，使淋巴酪氨酸磷酸酶(LYP)表達下調，抑制T細胞信號轉導，破壞自體黑素細胞，從而產生色素缺失斑，產生白癜風特征性皮損[9]。2004年Bottini等就通過GWAS發現PTPN22為1型糖尿病的易感基因,并定位其突變位點C1858T(R620W)，且該基因亦通過LPY介導自身免疫反應，造成對胰島β細胞的損傷，參與1型糖尿病的發病，提示白癜風與糖尿病有共同的免疫學通路和易感基因，可從PTPN22基因來研究糖尿病與白癜風相關性。

此外，日本學者通過對500例糖尿病患者及243名健康對照研究發現，ARID5B基因的4個SNP位點(rs2893880C、rs10740055A、rs7087507A和rs10761600T)在糖尿病患者體內的表達較正常人群明顯升高，具有統計學意義[14]。人類PTPN1基因定位于20ql3.1-q13.2,其三個SNPs 位點(rs2904268、rs2230605和rs16995309)通過上調JAK-STAT信號通路,對胰島素信號傳導進行負調節，從而參與糖尿病發病[15]。IFIH1基因多態性(rs3747517和rs1990760)近來被證實與1型糖尿病具有明顯的相關性[16]。以上4個基因均從免疫炎癥相關通路來影響白癜風及糖尿病的發生。

2.3 黑棘皮病(acanthosisnigricans, AN) 黑棘皮病是指以皮膚顏色加深及乳頭狀或天鵝絨樣增厚為特征的一種皮膚病。皮損特點為皮膚呈天鵝絨樣增厚、色素沉著。目前主要將AN分為良性家族性黑棘皮病、良性獲得性黑棘皮病和惡性黑棘皮病三大類。

AN的發生主要認為與遺傳、胰島素抵抗、腫瘤及自身免疫等有關。AN與IR存在內在聯系，IR形成高胰島素血癥，胰島素以更高的親和力與胰島素樣生長因子1(insulin likegrowth factor 1，IGF-1)受體結合，使皮膚角質形成細胞和(或) 成纖維細胞過度增殖，色素沉著，形成黑棘皮病的特征性皮損。

與黑棘皮病相關的易感基因比較明確的為胰島素受體(insulin receptor,INSR)基因。Kual Hojlund于2009年通過對黑棘皮病家系的分析，首次發現了INSR基因突變。INSR突變致使機體出現IR，過多的胰島素與 IGF-1受體結合，出現黑棘皮病樣皮損[8]。早在90年代初Davidson就證實INSR基因與糖尿病具有明顯的相關性。由此可以將胰島素受體基因作為研究黑棘皮病與糖尿病關系的研究靶點，也說明黑棘皮病的發生與糖尿病有遺傳相關性。

2.4 扁平苔蘚(Lichen planus, LP) LP是一種發生于四肢、口腔、生殖器黏膜等處，皮損表現為紫紅色多角形扁平丘疹的自限性炎癥性皮膚病, 易反復，病程長。

LP的病因有自身免疫、遺傳、感染、精神神經、藥物等學說，其中細胞介導的免疫反應被認為是LP發病的主要原因。1966年Grinspan等發現40%口腔黏膜扁平苔蘚(OLP)患者有糖尿病，5.71%糖尿病患者有OLP，首次報道OPL與糖尿病有相關性。近幾年LP的易感基因相關報道，如：HLA-DRB1*11基因、IL-23R基因、轉化生長因子-β1基因、IL-17等，其中IL-17基因上調可誘發及加重小鼠糖尿病的發生，并刺激自身BDCT活化，導致淋巴細胞胰島浸潤，最終破壞胰島細胞，形成I型糖尿病，因此可以推測該基因與糖尿病伴發LP相關[17]。目前尚未有對這兩種疾病基因層面相關性分析的研究及報道。

2.5 環狀肉芽腫(grannuloma annulare，GA) GA又名假類風濕結節 ( pseudorheumatoidnodule) 。是以肢端環狀丘疹和結節性損害為特征的慢性炎癥性皮膚病。該病主要分為：局限型、泛發型或者播散型、皮下型和穿通型等。

該病的病因尚不明確，主要有免疫因素、遺傳因素、伴發系統性疾病相關因素、感染因素、藥物因素等。其中糖尿病與GA的相關性越來越受到研究者們的重視。Alirezaei等對28例GA患者研究發現，其空腹血糖水平的均值高于健康對照組(P=0.004)。Giuseppe等提出TNF-α基因為包括GA在內的炎癥性疾病的易感基因[18]。近幾年有報道發現gli-1基因不僅在NL患者皮損表達上調，在GA的皮損中也有異常表達，由此推測gli-1基因為GA、NL及糖尿病的共同易感基因。

2.6 銀屑病(psoriasis) 銀屑病是一種慢性、復發性、炎性皮膚病。以角質細胞過度增生、新生血管生成、炎癥細胞浸潤為組織病理特點。考慮其發病機制與遺傳、免疫、感染、內分泌、神經精神、藥物及環境等多種因素有關。近年來流行病學研究發現銀屑病除外皮膚表現，伴發其他疾病的比例逐年增加，其中包括糖尿病。Takeshita等經過對美國銀屑病患者的大量樣本的統計發現高達30%的銀屑病患者可能發展為銀屑病性關節炎，58%的患者更易發生重大心臟事件，46%可能發展為2型糖尿病，43%易患腦卒中，約有1/4可能會患抑郁癥。Armstrong等[19]通過對142個出版物及27個實驗數據的mate分析，發現糖尿病患者的銀屑病患病率高于正常人群。Shibata等[20]經研究發現，敲除脂聯素基因(APN)的小鼠可通過抑制T淋巴細胞的(IL)-23/Th17信號通路出現角質形成細胞過度增殖銀屑病樣皮損，而APN的水平下降可導致IR的加重，進而可導致糖尿病的發生。APN下調可引起糖尿病患者IR，增加銀屑病患病風險。APN基因主要通過脂類異常代謝途徑及胰島素抵抗途徑參與糖尿病及銀屑病的形成。

此外，Yonghong等通過對1448例銀屑病患者及1385名健康對照進行分析，尋找到3個銀屑病相關易感基因(ADAM33、CDKAL1及PTPN22)，其中CDKAL1和PTPN22基因已被證實為糖尿病相關易感基因。CDKAL1的SNP位點(rs7756992)主要通過使β細胞功能受損、胰島素分泌減少，參與糖尿病的發生。PTPN22及PPAR-γ基因上文已有介紹，由此可以將上述基因歸為糖尿病與銀屑病共同易感基因。為研究銀屑病與糖尿病相關性提供了理論支持。

3 小結

糖尿病相關皮膚病的病因及機制尚未研究明確，然糖尿病伴發這幾種皮膚病幾率明顯較正常人高，考慮有相同的基因或信號傳導通路，本文主要從基因角度總結近5年相關文獻報道兩種疾病共同易感基因，或是疑似共同易感基因，為進一步了解和研究糖尿病相關性皮膚病提供了新的思路。

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