1例胰島素致相關急性痛性神經病變的案例分析

張倩影，湯智慧，肖彥革（.華北理工大學附屬醫院藥學部，河北 唐山 06000；.解放軍總醫院臨床藥學中心，北京 0085；.安陽市人民醫院藥劑科，河南 安陽 455000）

1 臨床資料

患者，男性，29歲，因口干、多飲、多尿、乏力，伴右足麻木5個月余，手足及雙下肢劇烈疼痛2個月，于2016年11月30日入院治療。患者既往體健，在2016年7月底患者無明顯誘因出現口干、多飲、多尿、乏力，伴右足麻木，未予處理。9月20日住院就診查空腹血糖（FPG）23.14 mmol·L-1，HbA1c 15.2%，尿葡萄糖3+、尿酮體2+，ICA、IAA、GAD陰性，給予精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混30R）（諾和諾德公司，批號2015112332）、格列美脲片降糖治療，α-硫辛酸注射液、甲鈷胺注射液、前列地爾注射液營養神經，改善微循環治療后，FPG波動在5 ～ 6 mmol·L-1，餐后2 h血糖（PPG）波動在8 ～ 10 mmol·L-1，右足麻木緩解。10月12日（出院4 d后）患者無明顯誘因出現手足劇烈針刺樣疼痛，于11月10日自行應用洛芬待因片，疼痛無明顯緩解，逐漸發展至行動受限。11月29日更換為普瑞巴林膠囊鎮痛治療，自述疼痛稍緩解。入院查體：T 36.6 ℃，P 120次·min-1，R 19次·min-1，BP 137/93 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高180 cm，體質量55 kg（26歲體質量最高達65 kg），BMI 16.98 kg·m-2。雙下肢無浮腫，雙側足背動脈搏動可，雙足震動覺正常，溫度覺及10 g尼龍絲試驗因患者雙下肢觸碰即疼痛難忍，未做檢查。入院疼痛評分（全文疼痛評分采用數字分級法）9分。輔助檢查：HbA1c 8.8%，ALT 95.9 IU·L-1，AST 48.1 IU·L-1，GLU 7.95 mmol·L-1，WBC 1.99×109·L-1。100 g饅頭餐試驗示患者FPG 7.95 mmol·L-1（參考范圍3.4 ～ 6.1 mmol·L-1，下同）、胰島素7.27 mU·L-1（2.0 ～ 24.0 mU·L-1）、C肽0.72 ng·mL-1（1.1 ～ 4.4 ng·mL-1），糖負荷1 h后血糖10.56 mmol·L-1、胰島素9.16 mU·L-1、C肽0.87 ng·mL-1，2 h血糖14.81 mmol·L-1、胰島素10.97 mU·L-1、C肽1.33 ng·mL-1，C肽及胰島素基礎水平偏低，饅頭餐后，C肽及胰島素在2 h達高峰，分別為基礎值的1.85倍和1.51倍，C肽及胰島素釋放曲線呈高峰后移，提示胰島素分泌不足。骨代謝：骨鈣素12.52 ng·mL-1（14 ～ 17 ng·mL-1）、25羥基維生素D33.0 ng·mL-1（＞ 20 ng·mL-1）、β-膠原降解產物測定0.975 ng·mL-1（≤0.854 ng·mL-1），余正常。甲功七項：均正常。心肌酶、凝血功能、腫瘤標志物（AFP、CEA、CA199、CA125、NSE、SCC）均未見異常。肝膽胰脾腹腔超聲未見明顯異常。淺表淋巴結彩超：左鎖骨上窩多發淋巴結，考慮反應性增生可能性大。

患者入院后給予精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混30R）早餐前28 ～ 34 IU、晚餐前18 IU，皮下注射降糖治療，FPG波動在6.9 ～ 8.0 mmol·L-1，PPG波動在9.4 ～ 13.2 mmol·L-1。患者入院時情緒低落，間斷有四肢劇烈疼痛，夜間睡眠差，給予α-硫辛酸注射液（600 mg，qd）聯合甲鈷胺注射液（500 μg，qd）抗氧化應激、營養神經治療，普瑞巴林膠囊（75 mg，bid）止痛治療。患者情緒欠佳，易煩躁，時有哭泣，四肢疼痛緩解不明顯，不可觸碰，疼痛評分9分，心理科會診患者存在抑郁狀態，于12月2日加用度洛西汀腸溶膠囊（60 mg，qd）抗抑郁治療，依帕司他膠囊（50 mg，tid）及木丹顆粒（1袋，tid）抗痛性神經病變治療。12月5日患者情緒較前平穩，四肢疼痛較前緩解，夜間睡眠好轉，疼痛評分6分，治療方案未作調整。12月7日患者手足仍有發麻、灼熱感，自述疼痛較前好轉50%以上，疼痛評分4分，可下地行走，治療方案未作調整。12月8日患者仍有手足發麻、灼熱感，疼痛較前明顯好轉，夜間睡眠可，行動不受限制，疼痛評分4分，出院。臨床藥師考慮該患者的急性痛性神經病變可能是應用胰島素快速降低血糖所致。

2 討論

胰島素致急性痛性神經病變最早于1933年由Caravati首次報道，其描述了一例糖尿病患者進行胰島素治療后，很快出現手足燒灼樣疼痛，感覺異常和觸痛，這種劇烈的疼痛限制了正常運動功能，并且常常干擾行走和日常活動的病例。Caravati把這種現象稱為“胰島素性神經炎”。隨后的幾十年間，臨床上相繼有一些學者對胰島素治療后出現的糖尿病痛性神經病變進行了報道。1996年，Tesfaye推薦使用“快速血糖控制引起的急性痛性神經病變”一詞。按照Tesfaye等的報道，快速血糖控制引起的急性痛性神經病變的臨床特征主要是在胰島素治療后出現下肢燒灼樣疼痛，它的起因與胰島素治療快速血糖下降有關[1]。

2.1 胰島素致急性痛性神經病變關聯性評價

根據國家ADR中心制定的藥品不良反應關聯性判定標準：①該患者使用胰島素降糖治療前FPG 23.14 mmol·L-1，HbA1c 15.2%，無手足及四肢疼痛，使用精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混30R）降糖治療22 d后，FPG 5 ～ 6 mmol·L-1，且無明顯誘因出現手足劇烈針刺樣疼痛。2個半月后測HbA1c 8.8%，期間間斷服用鎮痛藥物，手足劇烈針刺樣疼痛未緩解并呈進行性加重。用藥與不良反應出現有合理時間關系；②胰島素致急性痛性神經病變符合精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混30R）已知不良反應類型；③因治療需要未停用精蛋白生物合成人胰島素注射液（預混30R），減緩降糖速度、對癥治療后疼痛稍緩解；④未再次用藥；⑤患者既往體健，并用藥物格列美脲片、α-硫辛酸注射液、甲鈷胺注射液、前列地爾注射液說明書及文獻報道未見致痛性神經病變。糖尿病周圍神經病往往表現為隱襲起病，緩慢發展，臨床表現對稱，多以肢體遠端感覺異常為首發癥狀，可呈現手套、襪套樣感覺障礙。該患者痛性神經病變起病急，發展迅速，短期內疼痛顯著，可排除患者并用藥物及本身疾病進展導致的痛性神經病變。根據以上5條，可判定該不良反應結果為可能。

2.2 胰島素相關性急性痛性神經病變鑒別診斷

胰島素治療后血糖波動導致急性痛性神經病變的主要特點是血糖快速控制后出現的神經痛，其起病急、發展快，疼痛癥狀在2周內即很顯著。本病通常需要與糖尿病周圍神經病變進行鑒別診斷[2]。但糖尿病周圍神經病變引起的疼痛往往為慢性起病。其他鑒別診斷如脊柱病變、腦血管病變或中樞神經系統病變、局部嚴重的動靜脈血管病變（如動脈栓塞、淋巴管炎）、骨質疏松等，也可引起疼痛癥狀[2-3]。患者入院后相關骨代謝、甲功、腫瘤系列、超聲等檢查亦可排除上述病因。該患者既往體健，起始胰島素治療后第22天突然出現四肢疼痛，逐漸加重至影響行動。胰島素治療前血糖控制差，HbA1c 15.2%，胰島素治療2個月后HbA1c 8.8%，2個月期間HbA1c下降6.4%。血糖下降速度過快，痛性神經病變起病急，發展快，且在診療過程中排除了患者具有糖尿病周圍神經病變的可能。因此，該患者急性痛性神經病變考慮可能是胰島素治療后血糖波動所致。

2.3 胰島素相關性急性痛性神經病變發病機制

目前報道的胰島素相關性急性痛性神經病變的發病機制尚未完全闡明。Llewelyn等[4]提出胰島素相關性急性痛性神經病變的發病可能與神經纖維再生和異位沖動形成有關。高血糖引起軸突損傷、變性，血糖正常后損傷的軸突再生及神經纖維急性損傷后快速而活躍的再生可引起疼痛。Tesfaye等[1]認為胰島素神經炎的發生可能與神經內膜缺血有關。該研究發現患者神經外膜血管增生，且存在神經外膜動靜脈短路，這些改變使得供給神經內膜的血液流向神經外膜，從而造成神經內膜缺血，于是引起神經痛。有研究[5]認為，快速的血糖改善（即使沒有低血糖），使神經細胞獲得的葡萄糖相對減少，導致神經細胞缺血、缺氧，引起神經細胞能量危機，最終引起疼痛。雖然關于胰島素相關性急性痛性神經病變有各種假說，但公認的發病機制是血流動力學異常，神經纖維結構輕微損傷及血糖波動導致代謝生化改變[6]。

2.4 胰島素相關性急性痛性神經病變藥物治療

胰島素相關性急性痛性神經病變的發病機制目前尚不完全清楚，故病因治療較為困難。由于其是一種自限性疾病，主要治療策略為對癥治療[2,7]。因疼痛為其主要癥狀，且程度劇烈，故緩解疼痛應放在藥物治療的首位[8]。Aladdin等[7]報道了2例胰島素相關性急性痛性神經病變患者使用普瑞巴林（75 mg，bid）8周后疼痛和睡眠明顯改善。Gibbons等[9]認為胰島素治療導致的急性痛性神經病變的藥物治療包括抗驚厥藥、抗抑郁藥、阿片類止痛藥等，這些藥物通常聯合使用。Guldiken等[10]也曾報道過胰島素治療導致的急性痛性神經病變的患者在使用鹽酸文拉法辛（75 mg，qd）治療3 d后，疼痛完全緩解。此外，普瑞巴林、度洛西汀、加巴噴丁、阿米替林、文拉法辛、曲馬多、羥考酮等也是國內外指南推薦的治療痛性神經病變的藥物，對于胰島素相關性急性痛性神經病變的止痛治療也可以作為參考[11-12]。

綜上所述，胰島素治療后血糖快速下降導致的急性痛性神經病變，因其起病急、疼痛劇烈、難以忍受，嚴重影響行動等特點，已成為臨床上較為棘手的問題。針對該類型胰島素治療后導致急性痛性神經病變的患者，作為一名臨床藥師，在排除疾病本身的可能的同時，應積極從藥物方面進行考慮，及時識別和判斷是否為藥物引起的不良反應，積極與醫生進行溝通，建議在血糖控制初期，尤其是血糖過高的患者不宜快速降糖，以避免此類不良反應對患者造成不良后果。對于患者，臨床藥師應告知其該病具有自限性，不必過多擔心而引起情緒波動。

[參考文獻]

[1] Tesfaye S, Malik R, Harris N,et al.Arterio-venous shunting and proliferating new vessels in acute painful neuropathy of rapid glycaemic control (insulin neuritis)[J]. Diabetologia, 1996, 39(3):329-335.

[2] 李玉成，楊震，張洪梅，等.胰島素神經炎的臨診應對[J].中華內分泌代謝雜志，2016，32（11）：952-955.

[3] Cuenca H, Segura G, Martínez A. Insulin neuritis or treatmentinduced diabetic neuropathy of diabetes[J]. Neurologia, 2016, doi:10.1016/j.nrl.2016.06.007.

[4] Llewelyn JG, Thomas PK, Fonseca V, et al. Acute painful diabetic neuropathy precipitated by strict glycaemic control[J]. Acta Neuropathol, 1986, 72(2): 157-163.

[5] Low PA, Singer W. Treatment-induced neuropathy of diabetes: an energy crisis?[J]. Brain, 2015, 138(Pt 1): 2-3.

[6] 張會峰，徐丹丹，趙志剛.胰島素治療相關急性痛性神經病變研究進展[J].中華糖尿病雜志，2015，7（9）：584-586.

[7] Aladdin Y, Jeerakathil T, Siddiqi ZA. Insulin Neuritis and Effect of Pregabalin[J]. J Clin Neuromuscul Dis, 2017, 19(1): 1-4.

[8] 楊利，李蓉.胰島素神經炎的診療進展[J].現代醫藥衛生雜志，2016，32（1）：66-68.

[9] Gibbons CH. Treatment induced neuropathy of diabetes-Long term implications in type 1 diabetes[J]. J Diabetes Complication,2017, 31(4): 715-720.

[10] Guldiken S, Guldiken B, Arikan E, et al. Complete relief of pain in acute painful diabetic neuropathy of rapid glycaemic control(insulin neuritis) with venlafaxine HCL[J]. Diabetes Nutr Metab,2004, 17(4): 247-249.

[11] 中華醫學會神經病學分會肌電圖與臨床神經電生理學組，中華醫學會神經病學分會神經肌肉病學組.痛性周圍神經病的診斷和治療共識[J].中華神經科雜志，2012，45（11）：824-827.

[12] Vinik AI. Diabetic sensory and motor neuropathy[J]. N Engl J Med, 2016, 374(18): 1797.