睪丸顯微取精手術獲精率預測指標的研究進展

王大川 綜述 王璟琦 審校

1. 山西醫科大學第一臨床醫學院（太原 030001）; 2. 山西醫科大學第一醫院泌尿外科

大約15%～20%不育男性存在嚴重的不育癥類型--無精子癥，即3次或3次以上射精所得精液，離心15min后顯微鏡下檢查未尋及精子。非梗阻性無精子癥（non-obstractive azoospermia，NOA）是無精子癥中最嚴重的類型，約占無精子癥的60%。NOA指睪丸的精子生成功能受損，同時排除梗阻性因素導致的無精子癥，其通常與下丘腦-垂體-睪丸軸的功能障礙有關。部分NOA患者可能通過激素促生精治療，情況就可得到明顯改善甚至成功孕育子代，而另一些患者則可能需要嘗試手術取精，并結合卵泡漿內單精子顯微注射技術（ICSI）孕育子代。

睪丸顯微取精手術（microdissection testicular sperm extraction,MD-TESE）是目前最常用的NOA患者精子獲取手術之一，其優點在于外科醫生可以選擇性地鑒別最可能含有精子的生精小管，并且與傳統睪丸取精子術（TESE）相比，MD-TESE手術的精子獲得率（sperm retrieval rate,SRR）明顯更高。有研究表明[1]，MD-TESE的SRR為42.9%～63%，而傳統睪丸取精術的SRR從16.7%（經皮睪丸活檢）到45%(開放性睪丸活檢）。

雖然與其他精子獲取技術相比MD-TESE已被廣泛接受，而且目前對于術前預測SRR指標的相關研究也較多，但是這些指標的具體作用尚不完全清楚，且存在爭議。本文旨在綜述所有預測MD-TESE的SRR指標的研究進展，包括年齡、睪丸體積、血清FSH和抑制素B、遺傳學、精索靜脈曲張史、隱睪癥等無創性指標和組織病理學等有創性指標，以期指導臨床工作者對擬行MD-TESE手術的NOA患者進行準確、系統的評估。

一、年齡

NOA患者的年齡一直被認為是一個可能的預測指標。有學者認為隨著年齡的增長，活躍的精子發生區域會減少。有研究表明[2,3]，當男性年齡在45～50歲以上時會出現配偶懷孕率和活產率降低，然而，沒有相關研究表明特定的年齡界限會出現男性生育率下降[4]。盡管如此，Emre等[5]研究發現，以30.5歲的平均年齡為界，＞30.5歲的患者MD-TESE的SRR明顯低于＜30.5歲者。Okada等[6]研究發現，行開放性睪丸活檢手術、年齡在35歲以下的患者SRR明顯高于35歲以上患者。然而，Koga等[7]發現MD-TESE取精成功和失敗的患者年齡分別為：（34.8±3.3）歲和（37.2±5.8）歲，兩者間差異并無統計學意義。趙連明等[8]發現，MD-TESE取精成功和失敗的患者年齡分別為（32.2±5.32）歲和（30.3±7.12）歲，兩者間亦無統計學意義。

二、睪丸體積

Schoor等[9]定義睪丸長軸≤4.6cm以及FSH＞7.6 mIU/mL的男性很有可能為NOA患者。既往基于大多數NOA患者為小睪丸或睪丸出現不同程度的萎縮以及睪丸較大是正常精子發生標志的認識，研究者們認為睪丸體積可以作為預測MD-TESE的SRR指標。

雖然情況可能如此，但單獨使用睪丸大小進行預測結果非常有限。盡管已有研究表明睪丸體積與傳統TESE和睪丸穿刺精子抽吸以及MD-TESE的成功率呈正相關[10]，但一直未被證實其是一個很好的預測指標。而且，Mulhall等[11]研究發現，與傳統TESE相比，睪丸體積＜10mL的患者行MD-TESE的SRR更高（27%：42%）。趙連明等[8]發現，MD-TESE成功取精的患者睪丸顯著小于取精失敗者。Ramasamy等[12]卻發現，睪丸體積并沒有預測MD-TESE結果的能力，小睪丸可能只代表精子發生不良，但無法預測局灶性生精小管的存在，故睪丸體積對于MD-TESE的SRR而言可能并不是一個很好的預測指標。

三、卵泡刺激素（FSH）

FSH是由GnRH刺激垂體后產生的一種糖蛋白。它通過與睪丸支持細胞上的受體結合而發揮作用，促進抑制素合成進而促進生殖細胞成熟[13]。由于這種生理機制以及非常高水平的FSH往往提示睪丸生精功能衰竭，許多研究者認為FSH可能有助于預測MDTESE的SRR。

有研究顯示，傳統TESE取精成功和失敗患者的FSH水平存在顯著差異[14,15]，而且較高FSH水平無精子癥患者的SRR較低。Aydos等[16]的研究表明，FSH水平正常的NOA患者中接受外源性FSH治療的實驗組MD-TESE的SRR幾乎是對照組的兩倍（64%，33%），盡管實驗組術前血清FSH 水平無明顯改變。這些發現提示血清FSH水平可用于MD-TESE的SRR預測，并且提示MD-TESE術前使用外源性FSH治療可提高SRR。

盡管以上研究證實FSH的SRR預測作用，然而，也有很多研究顯示[17-19]FSH對SRR的預測價值較低或無預測作用。Ramasamy等[20]研究發現，與低水平FSH的患者相比，高水平FSH患者的MD-TESE具有相似或更高的SRR。Hung等[21]發現一部分FSH水平正常患者的SRR極低，而這些患者睪丸的組織病理學均顯示精子成熟停滯。

以上研究中的明顯差異，可能是因為FSH水平僅反映睪丸整體的生精功能，并不反映睪丸的生精狀態，所以，有研究者認為FSH水平可能僅與睪丸中存在的生殖細胞數量有關，但是高水平FSH并不能反映局灶性生精小管的存在。

四、抑制素B

抑制素B是由睪丸支持細胞產生的對FSH起負調控作用的糖蛋白激素。研究顯示在與FSH研究中觀察到的結果相似，傳統TESE取精成功和失敗患者的抑制素B水平存在顯著差異[14]。有研究發現[22]，睪丸中抑制素B水平與組織病理學上精子生成程度相關。睪丸生精功能障礙的患者抑制素B呈高表達[23]。基于這些發現，研究者們認為[24,25]抑制素B可作為提供準確SRR的預測指標。Bohring等[24]報道抑制素B在預測睪丸組織病理學特征方面的敏感性和特異性接近80%，而在預測SRR方面其敏感性和特異性下降至50%以下。Ballescá等[25]發現抑制素B水平在預測SRR方面，其敏感性為90%，特異性為100%。

相反，有很多研究結果顯示[17,26,27]抑制素B并不能作為MD-TESE的SRR的預測指標。Tunc等[26]發現，傳統TESE手術患者成功和失敗組之間抑制素B的水平差異沒有統計學意義，且其特異性僅為14%。Vernaeve等[27]的研究得出了相似的結果。

這些相互矛盾的發現使抑制素B成為了一個富有爭議的預測指標，盡管有研究表明它可能不是最佳的預測指標，但也有研究者認為抑制素B與其他指標聯合使用可以發揮較好的預測作用[10]。

五、遺傳學和家族史

男性不育患者發現為NOA或嚴重少精子癥（＜5×106/ mL）應進行核型和Y染色體微缺失檢測[28]。由于發生在Y染色體上的微缺失，特別是在AZFa、AZFb和AZFc區域的微缺失，已經被確定在NOA患者的SRR預測方面具有重要作用，同時Cetinkaya等研究發現，不育癥家族史可作為MDTESE的SRR的獨立預測指標。有研究發現[29,30]，AZFa區和AZFb區缺失的NOA患者幾乎沒有可能獲取到有活力精子。Hopps等[29]和Kamp等[31]發現，單獨的AZFa區缺失較少見，其僅與支持細胞的組織病理學形態相關，而單獨的AZFb區缺失常見于局灶性精子成熟停滯。鑒于這些觀察結果，完全AZFa區或AZFb區微缺失的患者是禁忌行MD-TESE的。

AZFc區缺失的患者最常見的可能是精液中精子量較少，通常能夠通過MD-TESE成功獲取精子。Stahl等[32]對149例Y染色體微缺失的患者進行研究，發現AZFc區缺失患者的SRR為71.4%，但AZFa、AZFb、AZFb + c或完全Yq缺失患者均未檢出精子。

故而，基因檢測Y染色體微缺失對NOA患者MDTESE的SRR存在至關重要的預測作用，應該在MDTESE之前常規進行。

六、精索靜脈曲張病史

有研究表明，精索靜脈曲張常常導致精子質量差或無精子癥。Schlegel和Goldstein[33]概述了精索靜脈曲張修復手術的幾個潛在、但有爭議的指征，包括：低睪酮、預防睪丸生精功能障礙進行性加重、睪丸痛和NOA。基于以上認識，研究者們認為精索靜脈曲張合并NOA的患者，在進行MD-TESE之前需要進行精索靜脈曲張的修復，以改善睪丸的生精環境進而提高MD-TESE的SRR。

然而，有研究報道大約10%的患者在精索靜脈曲張修復術后射精所得精液中精子數減少。目前對于NOA的精索靜脈曲張修復手術仍然存在爭議，但是，Haydardedeoglu等[34]將NOA合并精索靜脈曲張的患者與單純NOA的患者進行比較發現，精索靜脈曲張接受修復手術的患者MD-TESE的SRR明顯高于單純NOA的患者，提示NOA患者精索靜脈曲張的修復可能對MD-TESE的SRR起到改善作用。有報道指出，精索靜脈曲張修復術后超過一半的NOA患者后期再行MD-TESE的SRR明顯增加。Inci等[35]的研究報道,在NOA伴精索靜脈曲張的患者MD-TESE之前行精索靜脈曲張修復術可明顯提高SRR。

七、隱睪癥史

有研究表明隱睪癥患者的睪丸體積與行睪丸固定術時的年齡存在相關性。然而，在對隱睪癥合并NOA患者的研究中發現[36]，行睪丸固定術時的年齡對隱睪后NOA患者的睪丸體積、激素水平和SRR并無明顯影響。研究表明合并隱睪癥的NOA患者MDTESE的SRR（74%），明顯高于其他原因所致NOA患者MD-TESE的SRR（58%）。Ramasamy等[12,37]研究發現，隱睪癥患者接受MD-TESE有很大的機會可以成功獲取精子。王俊龍等[36]研究發現，隱睪后NOA患者睪丸病理可能發生相對輕微改變，導致其SRR明顯高于無隱睪病史的NOA患者。

八、組織病理學

有研究結果顯示[38-40]，不同睪丸組織病理類型的MD-TESE的SRR分別為：唯支持細胞綜合征（SCOS）患者22.5%～41.0%，精子成熟阻滯（MA）患者36.4%～75.0%，精子生成過少（HS）患者81%～100%，可見睪丸不同組織病理的SRR存在較大差異。同時，有研究顯示MD-TESE前，行診斷性穿刺活檢的睪丸組織病理類型對于后期MD-TESE成功獲取精子的預測值接近90%。

盡管活檢為成功獲取精子提供積極的預測作用，但是，由于目前睪丸活檢組織病理學分類的標準尚不統一，主要有Levin病理學分類和McLanchlang病理學分類等，不同的標準對于精子成熟阻滯程度的表述不盡相同，可能導致對同一病理類型的SRR相差很大。而且，穿刺活檢作為有創性檢查可能誘發諸多并發癥，包括手術后睪丸疼痛，感染，血運障礙或血腫形成等。

綜上所述，盡管對于MD-TEST手術SRR預測指標的相關研究較多，而且各研究對于相關預測指標的效能進行了評價，然而這些研究結果間明顯存在差異或矛盾，其原因可能是由于相關研究的納入標準或樣本量大小差異所致，提示臨床研究人員應對相關預測指標進行大樣本、系統、深入的研究。