前列腺癌根治術后勃起功能障礙的相關研究進展

項小天 趙 凡 趙劍鋒 綜述 黃曉軍 審校

1. 杭州市臨安區人民醫院（杭州 311300）；2. 浙江中醫藥大學第二臨床醫學院；2. 浙江中醫藥大學附屬第二醫院

前列腺癌是男性泌尿生殖系統常見的惡性腫瘤之一，是目前公認的男性人群所面臨的最重要的醫學難題之一，其發病率在男性所有惡性腫瘤中位居第二，在美國其發病率已超過肺癌，排在第一位[1]。我國的前列腺癌發病率雖低于歐美國家，但近年來也呈明顯上升趨勢[2,3]。前列腺癌根治術（radical prostatectomy，RP）是目前臨床治療局限型前列腺癌的最主要手段，并有良好的長期預后[4]。然而由于前列腺與CN血管束（neurovascular bundles，NVB）在解剖學上緊密相連，接受RP后的患者幾乎都會出現勃起功能障礙（erection dysfunction，ED）。雖然隨著對前列腺癌認識的不斷深入，相應的手術方法亦得以不斷改進和完善，尤其是保留雙側陰莖海綿體神經（cavernouse nerve，CN）的RP的開展以及腹腔鏡技術、機器人輔助腹腔鏡技術的應用，但RP后ED的發生率仍居高不下。現就RP后ED的解剖、流行病學、病理生理學及相關治療作一綜述。

一、陰莖勃起神經的解剖

調節陰莖勃起的外周神經包括植物神經和軀體神經，前者又分為交感神經和副交感神經，后者分為運動神經和感覺神經。這些神經彼此間存在廣泛的聯系，它們在陰莖勃起過程中有著不同的功能。交感節后纖維經過幾個不同的路徑向遠端延伸到達陰部。一條路徑起始于下腹下神經，延伸至盆神經叢；另一條路徑起始于椎旁交感神經鏈，通過盆神經與盆神經叢相連。上述兩條路徑均經盆神經叢發出。副交感神經由脊髓骸段（S2-S4）發出節前纖維行走于盆神經，在盆神經節與盆神經叢建立突觸聯系，發出節后纖維沿直腸外側壁下行，與交感神經節后纖維匯聚形成CN[5]。

CN源于盆叢，沿直腸側壁下行至前列腺包膜后外側，在前列腺尖與膜部尿道相銜接于陰莖海綿體3、9點方向并繼續下行穿過尿道海綿體肌。在前列腺后外側形成NVB，走行于前列腺包膜和提肛肌筋膜之間，在前列腺尖部水平上行至膜部尿道兩側，于尿道外側和后外側穿過尿生殖膈[6,7]。有部分患者NVB并不明顯，甚至有部分人的CN在前列腺的側面形成網狀神經叢。

ED的流行病學二、RP后

RP后ED的發生率為14%～89%[8]，斯堪地納維亞前列腺癌組研究4（SPCG-4）研究報道，45%等待觀察的前列腺癌患者會出現ED，而RP后ED發生率則高達80%[9]。前列腺癌策略研究（CapSURE研究）發現僅有20%患者的勃起功能在RP后可恢復至術前水平[10]，80%患者在術后1年將會出現ED。而一項研究在對1292例接受根治術患者的排尿及性功能狀況進行研究分析后發現，其中59.9%患者自述存在性功能障礙[11]。最近一項研究對1288例RP患者進行隨訪，結果顯示RP后60個月僅28%患者獲得滿意勃起，而在術后24個月時，此比率僅為22%[12]。可見ED是RP后患者的一種常見并發癥。

三、RP后的病理生理

（一）神經損傷

早在1989年，Quinlan等[13]首次報道成功建立大鼠CN損傷后ED模型。Zhang等[14]通過切斷單側和雙側CN約5mm成功復制出了大鼠的神經性ED模型，而且術后3周阿樸嗎啡（APO）試驗均無勃起反應。Zippe等[15]研究表明，在手術中CN保留程度與手術后ED的發生緊密相關，保留雙側CN、單側CN和不保留CN在手術后ED的發生率分別為24%、50%和84.6%。實際上，CN的損傷是導致RP后患者ED的直接原因，是后期患者陰莖缺氧、海綿體組織纖維化、海綿體平滑肌細胞表型轉化、凋亡等一系列病理生理反應的“導火索”[16]。

（二）陰莖缺氧

Verratti等[17]發現，健康男性夜間快速動眼睡眠期30～50min的生理勃起供氧對于海綿體平滑肌保持生理結構和功能具有重要意義，是機體自我維持海綿體組織功能形態完整的固有機制。1998年，Moreland[18]提出假說：在勃起狀態陰莖海綿體氧分壓達到90～100mmHg時，前列腺素E1（PGE1）分泌增多，促進膠原降解，維持平滑肌分化狀態；而陰莖疲軟狀態下其氧分壓僅為25～45mmHg時，會造成轉化生長因子-β1（TGF-β1）增多、膠原合成和結締組織增生。有報道稱，RP后ED早期CN血管束損傷可致陰莖生理勃起明顯減少，以致海綿體組織缺氧，進一步誘發纖維化。有報道[19,20]呂伯東等發現，缺氧后海綿體平滑肌細胞內細胞器減少，肌絲明顯減少，胞漿內空泡化顯著，細胞核腫脹變圓，粗面內質網、高爾基體及核糖體增多。同時，缺氧還可抑制海綿體平滑肌細胞的增殖，促進凋亡，并造成海綿體平滑肌細胞表型轉化。缺氧后海綿體組織TGF-β1、膠原蛋白Ⅰ（collagen Ⅰ）和膠原蛋白Ⅲ（collagen Ⅲ）表達增加，并出現纖維化。

（三）海綿體平滑肌細胞凋亡

User等[21]認為細胞凋亡是RP后ED的重要病理生理機制之一。其在動物實驗中對大鼠隨機分組并分別切斷單側、雙側CN，60d后經過檢測發現陰莖濕質量分別減少了10.5%和17.4%，同時伴有陰莖DNA含量的減少和陰莖海綿體平滑肌細胞凋亡指數的增高；雙側CN切斷組DNA含量明顯減少，而單側和假手術組DNA含量無明顯變化。雙側CN切斷組可見明顯的細胞凋亡，2d后達高峰，還發現大部分凋亡的細胞位于海綿體白膜下，凋亡的細胞是平滑肌細胞而不是內皮細胞。Kim等[22]研究中發現，雙側CN鉗夾損傷后4周，陰莖勃起功能明顯降低，陰莖海綿體內內皮型一氧化氮合酶和神經型一氧化氮合酶的表達亦明顯下降，同時陰莖海綿體平滑肌細胞大量凋亡。

（四）其他因素

副陰部內動脈（accessory pudendal arteries，APA）是陰莖血供的主要來源，APA是部分人群陰莖海綿體的唯一血供，其在MRI或CT中均可發現。在一項利用經直腸和會陰超聲的研究中，發現APA對陰莖勃起起到重要作用[23]。有研究表明[24]在開放RP中對APA的保護有助于ED的恢復和縮短恢復時間。另有報道稱，在開放RP中APA損傷的發生率約為4%[25]，而腹腔鏡前列腺癌根治術（laparoscopic radical prostatectomy，LRP）后，APA 損傷的比例明顯高于開放手術，約為25%～30%[26]。此外，靜脈漏的形成亦是導致RP后ED的重要因素之一[27]。

四、RP后ED的治療

（一）5型磷酸二酯酶抑制劑

5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5i）包括西地那非、他達拉非、伐地那非等，是目前治療ED的一線治療藥物[28]。PDE5i的作用機制在于阻斷平滑肌細胞PDE5受體，同時使環磷酸鳥苷（cGMP）降解減少、細胞膜蛋白質磷酸化提高，從而將細胞內鈣離子轉運到細胞外，降低細胞內鈣離子水平，進而使平滑肌松弛、動脈舒張，達到改善陰莖勃起的效果[29]。2008年Padma-Nathan等[30]進行了PDE5i應用于RP后ED的研究，在該研究中，保留神經血管束的RP患者4周后口服西地那非50 mg /100 mg，對照組服用安慰劑，總體觀察療程為36周，患者的勃起功能在停藥后8周（第48周）采用國際勃起功能問卷（IIEF）進行評估。結果表明安慰劑組只有4%的患者恢復勃起功能而西地那非組有27%的患者恢復勃起功能（P= 0.0156）。因此認為RP后患者服用西地那非治療9個月后勃起功能的恢復較安慰劑治療提高了近7倍，另再對該研究中患者進行夜間陰莖勃起的亞組分析[31]，發現RP后患者夜間服用西地那非36周后將明顯提高夜間勃起和非藥物性勃起功能。Montorsi等[32]在2008年對保留了雙側CN的RP患者進行了隨機雙盲對照試驗，將患者隨機分為安慰劑組、每日服用10mg伐地那非組和按需服用10mg伐地那非組，結果顯示，經過9個月的治療，相比安慰劑組，按需服用的治療組患者擁有更高的勃起功能專項評分（IIEF-EF），且在完成性交成功率（SEP3）的調查中有更高的積極反應。Montorsi等[33]又在2014年對423名保留CN的RP患者進行了類似的隨機雙盲對照試驗，他們將這些患者隨機分為每日服用5mg他達拉非組、按需服用20mg他達拉非組及安慰劑組，經過9個月治療后，同安慰劑組相比，每日服用5mg他達拉非組中IIEF-EF評分≥22的患者數量更多，且在SEP3數據調查中顯示出更高的積極反應。然而，經過6周的藥物洗脫后他達拉非組與安慰劑組在各項評分中基本無差異。這些研究一定程度上證明了PDE5i在RP后勃起功能康復中具有積極作用，也表明早期治療具有重要意義，但在具體的藥物選擇、服藥方式（按需或按時）、治療時間等方面，仍有待進一步的大樣本隨機對照臨床試驗及動物實驗研究。

（二）真空負壓吸引裝置

克利夫蘭醫療基金會的研究小組Raina 等[34]在2006年對此進行了相關研究，其將109例RP后ED患者分成兩組：第1組為（VED）治療組（n=74）：術后早期每天使用VED，共9個月；第2組（n=35）為觀察對照組，不進行任何ED治療。結果顯示治療組的平均國際勃起功能問卷-5（IIEF-5）的評分從治療前的4.8分改善到治療9個月時的16分。而且，在第9個月時，17%的治療組患者重新獲得了性交所需的足夠的勃起硬度，而此項數據在觀察對照組患者中僅為11%。隨后，這個研究小組又對141例RP后接受各種陰莖康復治療的患者進行了長達5年的跟蹤隨訪[35]，其中有60%的患者RP后早期使用VED治療，在第5年隨訪時，62%的VED治療患者仍然擁有性生活，而且有71%的VED治療患者能夠在沒有外力輔助的情況下獲得足夠的勃起硬度來完成性交。在動物實驗中，Yuan等[36]的研究小組成功設計出了大鼠專用的VED，并將其應用于神經損傷型ED的大鼠上，發現長期規律地使用VED治療能顯著改善陰莖海綿體內壓/平均動脈壓（ICP/MAP）的比值，減少缺氧誘導因子-1α（HIF- 1α）和TGF-β1的表達，減少膠原沉積和凋亡，增加內皮型一氧化氮和平滑肌肌動蛋白的表達。這對RP后ED患者的陰莖康復均起到積極的作用。

（三）海綿體內注射或經尿道內給藥治療

海綿體內注射（Intracavernous injection，ICI）療法所使用的主要藥物為前列地爾，其主要原理為藥物作用于陰莖海綿體平滑肌細胞，激活腺苷酸環化酶，提高海綿體細胞內的環磷酸腺苷（cAMP）的濃度，使得細胞內鈣離子濃度減低，陰莖海綿體平滑肌松弛而勃起。1997年Montorsi等[37]就對此進行了一項隨機對照試驗，將30例保留神經的RP后ED患者分為治療組和對照組，治療組術后每周3次共計12周給予海綿體內注射PGE1，對照組不作任何處理；治療組12例患者完成了治療，其中8例恢復了勃起功能;而對照組中只有3例恢復。雖然這項研究樣本量較少，并且缺少遠期療效的評估，但依然具有里程碑式意義。Mulhall 等[38]對RP后使用西地那非治療失敗的患者進行了陰莖海綿體注射（ICI）干預，18個月后對比了堅持使用 ICI和放棄使用ICI的患者，發現堅持使用ICI的患者中52%可不在藥物輔助下完成性交，而放棄ICI治療的患者僅19%能完成性交。但是ICI需反復向陰莖海綿體進行注射，并發癥較高，也對患者身心造成了相當大的損害。此外，患者可選擇經尿道內給藥治療來替代ICI。在2007年Raina等[39]進行一項關于尿道內給藥治療RP后ED的前瞻性研究，其將91例RP后ED患者分為治療組（n=56）和對照組（n=35），RP后約3周開始行尿道內給藥治療，其中38例患者完成了為期9個月的治療。9個月后，堅持完成治療的患者中74%的人可以進行成功的性生活，且其中67%的性伴侶對此性生活滿意。而對照組中，只有37%的患者恢復了一些性功能，且其中54%的性伴侶對此性生活滿意。實際上，患者對于經尿道給藥進行治療的依從性也并不高，這種治療方式給患者帶來的尿道灼燒感等不適癥狀往往使得患者無法堅持。因此，目前指南上也僅將ICI和經尿道給藥列為二線治療方式。

（四）陰莖假體植入術

陰莖假體植入是ED的三線治療方案，但該療法治療費用昂貴，數據表明僅0.78%的RP后ED患者接受該治療[40]。實際上，陰莖假體植入后并不干擾排尿、 性高潮或快感，同時可讓陰莖硬度維持在一個滿意的水平，且與其他治療方式相比，假體植入具有更好的患者滿意度、更佳的勃起硬度、更高的生活質量和更多的性行為[41,42]。但假體植入術是否可以得到普及尚需建立在患者的接受程度及經濟條件。

（五）神經重建

國內外學者通過動物實驗及臨床研究發現，重建受損的盆腔內神經可有效提高RP后ED患者的勃起功能。胡禮泉等[43]對大鼠離斷的陰莖CN進行顯微吻合，以恢復其連續性，并觀察術后1個月、3個月陰莖勃起情況。結果顯示，術后1個月時，修復的CN纖維一氧化氮合酶（nNOS）染色陽性，3個月時陰莖勃起功能得以恢復。或者利用腓腸神經進行顯微吻合，以連接大鼠斷裂缺損的CN，4個月后重建的CN纖維nNOS染色陽性率顯著升高，且電刺激大鼠盆神經后其陰莖勃起功能顯著改善[44]。Muneuchi等[45]對22例前列腺癌患者行RP時進行了腓腸神經移植，16例單側移植，6例雙側移植，隨訪1年后，單側移植組60%的患者恢復勃起功能，40%的患者能完成性交，雙側移植組患者的勃起率為40%，但均不能完成性交。Joffe等[46]在對22例前列腺癌患者行RP時，術中保留一側CN同時對側行生殖股神經移植，隨訪23個月，其中3例患者完全恢復，勃起功能評分（EFS）26～30分；3例輕度ED，1例中度ED，15例重度ED。上述臨床研究均為小樣本研究，且臨床研究結果并不理想，經分析認為可能是由于1年時間內患者勃起功能還未完全恢復，若隨訪更長時間這些患者的勃起功能恢復率會更高。

（六）干細胞治療

隨著干細胞治療技術的發展和應用，使之應用于ED的治療成為可能，并有望成為一種“標本兼治”的治療方式。目前，干細胞治療神經損傷型ED相關實驗研究取得了令人鼓舞的成果。在2004年，美國加州大學的Bochinski等[47]從大鼠胚囊中分離出胚胎干細胞，進行培養并引入腦源性神經營養因子對其標記，最終分化為神經源性胚胎干細胞并將其移植到大鼠陰莖海綿體及盆神經節中。實驗共分為4組，第1組為假手術組；第2組為對照組，鉗夾雙側CN，并向陰莖海綿體注射干細胞培養基；第3組鉗夾雙側CN，并向大鼠盆腔神經節注射神經源性胚胎干細胞；第4組，鉗夾雙側CN，并向CN注射神經源性胚胎干細胞。注射3個月后，通過刺激CN來測定勃起反應，免疫組化染色檢測大鼠陰莖及盆神經節組織內神經微絲及還原型輔酶Ⅱ的生成情況。實驗結果表明：神經源性胚胎干細胞能顯著改善神經源性ED大鼠的勃起功能，并且提高盆神經節和陰莖組織中神經絲及NOS陽性神經纖維含量。成體干細胞治療RP后ED的相關研究亦處于快速發展階段[48]，肌源性干細胞、間充質干細胞、脂肪源性干細胞、神經嵴干細胞等均在動物研究中都展現出理想的應用價值。其中Shan等[49]對已報道的干細胞治療神經性ED大鼠研究的Meta分析結果顯示，干細胞具有較好的治療作用，在這些研究中主要采用鉗夾損傷CN的造模方法，用于治療的干細胞以脂肪間質干細胞居多。與其他類型的干細胞相比，脂肪干細胞具有來源充足、取材容易、分離培養步驟簡便、體外增殖能力強、免疫抑制特性等優點，因而更適合于臨床應用[50]。但受限于倫理和法律，目前干細胞的相關研究仍處于實驗研究階段，尚未轉化到臨床應用。

五、結語與展望

目前，前列腺癌的發病率不斷上升，但由于診斷技術的提高，使得更多的前列腺癌患者得以早期診斷，因此，實施RP的患者表現出低齡化趨勢，與此同時，RP后ED的防治顯得更為重要。然而，即使采用保留雙側神經的RP，由于CN與前列腺在解剖位置上緊密相鄰，手術過程中電刀的熱損傷、牽拉擠壓傷和手術導致的炎癥性損傷以及術后局部缺血甚至斷裂等，仍會導致CN失用癥，且CN受損后需要2年甚至更長的時間才能逐漸恢復到它的基礎功能狀態。因此，積極的RP后陰莖康復對于縮短恢復時間，減少陰莖長度與直徑的損失，進而恢復患者的性功能并提高與性伴侶間的性交滿意度等具有非常重要的意義。

歐洲泌尿外科協會（EAU）及國內男科最新指南中將PDE5i、VED和體外沖擊波療法（LI-SWT）視為ED的一線治療方式，而二線治療包括陰莖海綿體或尿道內藥物注射。但是，目前臨床上的一、二線ED療法對CN損傷所致ED收效并不理想。其中，低強度的LI-SWT是一種較為新穎的治療手段，且最近幾年有關LI-SWT的研究數量增長顯著，而不同的LISWT設置參數及治療方案，都報道了不錯的研究結果，總體來說，LI-SWT可以顯著的改善患者的IIEF評分及勃起硬度，但該療法的臨床效果仍需大樣本的隨機對照研究來證實。此外，促紅細胞生成素、神經移植、干細胞療法、基因療法等在實驗和有限的臨床研究中亦顯示了潛力，雖然上述療法距離普遍應用于臨床治療還有待時日，但在個性化醫療的時代，這些新的治療技術或許是未來治療RP后ED的新希望。

值得關注的是，中醫在保護、改善勃起功能和神經功能方面具有悠久的歷史，且積累了豐富的經驗。近年來，中醫藥相關的ED基礎及臨床研究得以大量開展。筆者所在課題組一直以來致力于中醫藥防治RP后ED的基礎與臨床研究，認為陰莖的正常勃起，需要兩個基本條件：一是陰莖組織結構健全，二是氣血調和能正常充養陰莖，而RP后ED多因經絡不通，經氣不續，氣虛血滯，宗筋失養，而致陰莖痿而不用。據此，課題組提出RP后ED的基本病機是氣虛血瘀[16]。繼而課題組運用益氣活血方藥開展了一系列干預RP后ED的基礎與臨床研究，臨床研究結果顯示益氣活血法可以顯著改善RP后ED患者的勃起功能、性生活滿意度等；而實驗研究結果顯示，益氣活血方藥具有抗陰莖缺氧效應，可能是通過調節陰莖海綿體平滑肌細胞縫隙連接、表型轉化及凋亡等而起到保護CN損傷后陰莖海綿體平滑肌細胞結構和功能的作用。今后，課題組還將繼續開展進一步的相關機制研究，并基于循證醫學理論設計、實施大樣本的、隨機對照臨床試驗。

總之，RP后ED的防治仍然面臨這許多問題，諸如：（1）RP后對患者進行陰莖康復的時機把握；（2） PDE5i的選擇及服用方式；（3） VED與LISWT的合理使用方案；（4）如何將中醫藥利用好并運用于RP后ED的防治中等，上述問題均亟待設計出基于循證醫學理念的科學、規范的大樣本臨床試驗去證實。