補骨脂顆粒與驅(qū)白巴布期片聯(lián)用致藥物性肝損傷1例

張利利，黃景慧（空軍總醫(yī)院藥學部，北京 100142）

1 臨床資料

患者，男性，49歲，體質(zhì)量61 kg，因雙臂部分白斑1個月余，于2016年7月2日就診于某皮膚病專科醫(yī)院，臨床診斷為白癜風。給予補骨脂顆粒（廣東一方制藥有限公司，批號：7086702）10 g，bid；驅(qū)白巴布期片（山東仙河藥業(yè)有限公司，批號：70990A8）3片，tid；白芷顆粒0.9 g，bid；百令膠囊4粒，tid；胸腺肽腸溶片10 mg，tid；甲潑尼龍片8 mg，bid；維生素C片50 mg，tid；復方卡力孜然酊適量，tid，外用；鹵米松乳膏適量，qd，外用；喜樹堿軟膏適量，qd，外用。2016年8月2日該皮膚專科醫(yī)院實驗室檢查示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）1858.2 IU·L-1，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）740.6 IU·L-1，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶56.0 IU·L-1，立即停用所有藥物。

為明確診斷，患者于2016年8月4日來我院就診，當日實驗室檢查示：ALT 1190 IU·L-1，AST 206 IU·L-1，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶52 IU·L-1，門診以肝損害原因待查：藥物性肝損害？自身免疫性肝炎？病毒性肝炎肝損害？白癜風收入我院。患者既往體健，否認藥物、食物過敏史，無吸煙、飲酒史、無家族遺傳病史。

入院查體：T 37.0 ℃，HR 72 次·min-1，R 18次·min-1，BP 120/78 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀，無黃疸、瘀點、瘀斑及出血點，無乏力、疲倦、嗜睡等精神癥狀，各項查體均正常。

患者入院后給予復方甘草酸苷注射液（80 mL，ivgtt，qd），還原型谷胱甘肽注射用粉針（2400 mg，ivgtt，qd），注射用復合輔酶（200 iu，ivgtt，qd），注射用門冬氨酸鉀鎂（5 g，ivgtt，qd）進行治療，并完善進一步檢查。

輔助檢查：1）腹部超聲：肝、膽、胰、脾、雙腎未見異常。2）腹部CT平掃未見異常。3）心電圖：竇性心律，正常心電圖。4）實驗室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、手術感染八項、甲功七項、抗核抗體譜+抗核抗體、抗肝抗原抗體組合、腫瘤全套、免疫6項、微量元素測定均正常。甲型肝炎抗體IgM陰性、巨細胞病毒IgG抗體500 IU·mL-1，巨細胞病毒IgM抗體0.427 COI、巨細胞病毒DNA測定＜ 100 copy·mL-1、EB病毒抗體6項正常。

患者經(jīng)過檢查基本排除病毒性肝炎和自身免疫性肝炎，確診為藥物性肝損傷，繼續(xù)初始治療方案，2016年8月11日（入院第7日）實驗室檢查示：ALT 482 IU·L-1，AST 100 IU·L-1，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶60 IU·L-1， 2016年8月31日（入院第27）實驗室檢查示：ALT 87 IU·L-1，AST 27 IU·L-1， 停用多烯磷脂酰膽堿注射液，加用雙環(huán)醇片25 mg，tid，其他治療用藥繼續(xù)使用。2016年9月6日（入院第33日）實驗室檢查示：ALT 58 IU·L-1，AST 25 IU·L-1，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶31 IU·L-1，停用注射用門冬氨酸鉀鎂，余治療方案不變。2016年9月9日（入院第36日）實驗室檢查示：ALT 48 IU·L-1，AST 25 IU·L-1，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶32 IU·L-1，經(jīng)院級專家會診后認定患者藥物性肝損傷治愈，準予出院。患者出院后未再給予任何藥物治療，15 d后電話隨訪，患者自訴2016年9月19日實驗室檢查示：ALT 35 IU·L-1，AST 28 IU·L-1，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶28 IU·L-1，肝功能恢復正常。

2 討論

2.1 關聯(lián)性評價

患者既往體健，無藥物過敏史，無家族病史，否認吸煙飲酒史，臨床藥師于患者入院當日詢問患者詳細用藥史并查閱相關藥品說明書均為推薦的用法用量，確認所用藥品均為合格藥品，故患者的肝損害可能與藥品不良反應（ADR）有關。依據(jù)我國對“藥品不良反應因果關系評價”[1]中要求對此例ADR進行關聯(lián)性評價。此例ADR發(fā)生在服用補骨脂顆粒、驅(qū)白巴布期片等藥物治療30 d后，患者出現(xiàn)ALT高于正常值46倍，AST高于正常值18倍的肝功能損害，有合理的時間關聯(lián)性，且補骨脂、驅(qū)白巴布期有引起肝損害的文獻報道[2-3]、胸腺肽腸溶片說明書有記載，為已知的不良反應。患者停用上述藥物2 d后來我院門診復查時，ALT及AST均有下降，考慮病情緩解，但不除外受不同醫(yī)院檢查檢測方法等因素影響。此后患者未再給予上述藥物治療，入院后在我院經(jīng)過詢問病史、實驗室檢查、影像學檢查后基本除外該ADR與患者病情有關，但引發(fā)ADR藥品不止1種，故關聯(lián)性判定結果為可能。

2.2 肝損傷原因的分析

入院后經(jīng)完善各項排查后考慮藥物性肝損傷。臨床藥師查閱患者使用的各種藥品說明書，只有胸腺肽腸溶片說明書明確記載：慢性乙型肝炎患者使用時可能出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平短暫上升，如無肝衰竭預兆出現(xiàn)，仍可繼續(xù)使用本品。臨床藥師考慮目前患者使用藥物中有四種為中藥制劑且目前多數(shù)中藥制劑的臨床研究數(shù)據(jù)有限，說明書中不良反應多為尚不明確，故通過檢索萬方數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)補骨脂、驅(qū)白巴布期均有相關性肝損傷報道[2-3]，且驅(qū)白巴布期所致肝損傷也因主要成分為補骨脂引起[2]。補骨脂是引起肝損傷的常見中草藥[4]。畢亞男等[5]報道指出，補骨脂水提物對膽汁酸轉(zhuǎn)運體的影響是降低其將膽汁酸排出肝細胞的能力，有引起肝細胞中膽汁酸濃度水平升高的可能，肝細胞內(nèi)膽汁酸濃度的升高可導致肝細胞損傷。Wang等[6]研究證實，補骨脂中的有效活性成分香豆素可以通過影響肝微粒體，從而影響肝細胞的正常功能，引起機體內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶的升高。

目前多項文獻報道[7-9]顯示，補骨脂肝損害與劑量相關，其中宋海波[7]對國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中上報的與補骨脂制劑可能有關的數(shù)據(jù)進行整合后發(fā)現(xiàn)，日服補骨脂量2 ～ 4 g和＞ 4 g的制劑涉及肝損傷ADR的構成比分別為＜ 2 g制劑的2.61和4.74倍，顯示藥物性肝損傷的發(fā)生與日服補骨脂劑量呈正相關。故考慮補骨脂為引起該患者肝損傷的主要藥物，同時考慮與并用驅(qū)白巴布期片導致補骨脂劑量加大有關。

根據(jù)《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》[10]中診斷標準：肝功能異常前有中草藥及其相關性制劑應用史，生化學診斷標準為出現(xiàn)以下情況之一：①丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶≥5×ULN。ALP≥2×ULN，特別是伴有5'-核苷酸酶或γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高且排除骨病引起的ALP升高；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶≥3×ULN，且TBil≥2×ULN。②排除其他導致肝損傷的原因，如病毒、免疫、酒精、遺傳代謝、膽管、血管等。③RUCAM評分≥3分。④排除聯(lián)合應用中有明確肝毒性或相互作用引發(fā)藥物肝毒性的西藥。⑤能夠獲取并核實導致肝損傷的中草藥及其相關制劑資料（包括殘留藥材、批準文號、處方組成、用法用量等）。⑥能夠鑒定中草藥基原，排除中草藥混偽品以及有害物質(zhì)污染。⑦檢測出體內(nèi)中草藥特征代謝物。⑧發(fā)生中草藥及其相關制劑再激發(fā)事件。⑨檢測出中草藥肝損傷的體內(nèi)特異性生物標志物。疑似診斷：①+②+③；臨床診斷：疑似診斷+④+⑤[或⑥或⑦]；確定診斷：疑似診斷+⑧或臨床診斷+⑨。本例患者符合① ～ ⑤，可以診斷為中草藥相關肝損傷。

2.3 治療方案的選擇

根據(jù)《中草藥相關肝損傷診療指南》[10]肝損傷靶細胞類型分型定義：①肝細胞損傷型：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≥3倍正常值上限（ULN），且R≥5；②膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，R≤2；③混合型：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≥3×ULN，ALP≥2×ULN，2 ＜ R ＜ 5；④肝血管損傷型：靶細胞可為肝竇、肝靜脈及門靜脈的內(nèi)皮細胞。此患者入院當日實驗室檢查示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶1190 IU·L-1，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶206 IU·L-1，故符合肝細胞損傷型。

《藥物性肝損傷診治指南》[11]推薦：首先停用造成肝損傷的藥物，肝細胞損傷型肝損傷給予抗炎型保肝藥：甘草酸苷類藥物治療。復方甘草酸苷不僅具有抗炎、抑制肝細胞損傷的作用且具有免疫調(diào)節(jié)作用，對白癜風治療也有一定輔助作用。還原型谷胱甘肽為抗氧化型保肝藥，是生物體中以巰基為活性中心的巰基蛋白酶的穩(wěn)定劑，也是體內(nèi)最重要的解毒物質(zhì)，與甘草酸苷類保肝藥聯(lián)合使用可以從不同機制改善肝功能。復合輔酶對受損肝細胞有輔助修復作用。門冬氨酸鉀鎂為電解質(zhì)補充劑，門冬氨酸可以利于肝細胞修復，鉀離子可以預防復方甘草酸苷引起的低鉀血癥，但應注意長期滴注門冬氨酸鉀鎂可引起高鎂血癥，提醒醫(yī)師注意監(jiān)測患者血鎂濃度。患者經(jīng)過長達36 d的藥物治療，肝功能指標恢復后準許出院。

2.4 補骨脂不良反應發(fā)生現(xiàn)狀

田文楊等[3]對國內(nèi)外1978 – 2016年與補骨脂安全性相關的臨床報道文獻進行篩選總結，研究發(fā)現(xiàn)補骨脂涉及到的不良反應包括肝損害、藥物性亞急性重癥肝炎后并發(fā)急性再生障礙性貧血、光毒性接觸性皮炎、色素沉著、過敏性反應、全身不適的報道。其中光毒性接觸性皮炎表現(xiàn)為病變部位皮膚紅斑、燒灼感、癢痛、腫脹，可見水皰，治愈后留有色素沉著。過敏性反應表現(xiàn)為皮膚紅疹、瘙癢伴有全身反應。而占比最高的肝損害主要是乏力、納差、尿黃、鞏膜、皮膚黃染等；實驗室檢查以ALT、AST、ALP、TBil升高。補骨脂引起生殖毒性和腎損害僅為動物實驗研究，目前未檢索到相關文獻病例報告。作者以上述報道標準搜索國內(nèi)外2017年全年的關于補骨脂臨床文獻報道，并未發(fā)現(xiàn)其他新類型不良反應發(fā)生。

2.5 補骨脂使用的注意事項及防范措施

針對現(xiàn)有補骨脂相關不良反應報道情況，建議在使用補骨脂治療期間應做好如下的防控措施：

2.5.1 杜絕重復用藥 多數(shù)患者在使用多種中藥制劑時沒有比較藥物間成分是否重疊，甚至部分醫(yī)師認為中藥制劑中某些成分含量不多即使重復使用也遠遠低于中藥飲片組方的劑量，這些重復用藥情況增加了藥品不良反應發(fā)生的風險。本例患者藥品不良反應的出現(xiàn)即為同時使用補骨脂顆粒及驅(qū)白巴布期兩種含有補骨脂成分的藥物，而增加了補骨脂的劑量，從而引發(fā)了藥品不良反應。所以藥師建議不要選用含有相同藥物成分的中成藥同時使用，如必須使用也應在專業(yè)醫(yī)務人員指導下短期用藥。

2.5.2 警惕藥物間相互作用 藥物間相互作用既可能發(fā)生在中藥與中藥之間，也可能發(fā)生在中藥與西藥之間。目前Li等[12]發(fā)現(xiàn)甘草與補骨脂同用，可增強其腎毒性。日常患者在聯(lián)合使用多種藥物時，不僅可能出現(xiàn)與甘草成分的藥物配伍使用，也可能出現(xiàn)與腎毒性高的西藥制劑聯(lián)合使用情況。藥師需要對醫(yī)囑進行把關，對醫(yī)患進行必要的指導，以降低不良反應發(fā)生的風險。

2.5.3 提前預防、定期監(jiān)測 補骨脂在使用期間可以通過減少光照射強度及時間來避免不良反應的發(fā)生，同時為了減少后期的色素沉著依然需要避光照護。對于肝、腎毒性，不但涉及臨床癥狀異常，同時會伴隨實驗室指標異常，我們可以通過定期監(jiān)測患者血生化等指標來評估患者的肝腎功能，特別是初期可以每周復查，以后每月復查，一旦出現(xiàn)異常可及時發(fā)現(xiàn)并給予減量或停藥，必要時對癥治療。雖然目前補骨脂的生殖毒性只建立在動物實驗研究中，但對于育齡人群仍建議避孕處理，建議停藥一段時間后再進行孕育計劃。藥師有必要在發(fā)放此類藥物時對患者進行用藥教育，確保患者更安全合理用藥。

2.5.4 嚴控藥物品質(zhì) 中草藥因產(chǎn)地地理環(huán)境、培育方法等不同，炮制方法各異，不同提取工藝后成分的差異，都會影響藥物療效。這就需要藥師管控藥品質(zhì)量時嚴格按照國家標準，同時結合本單位臨床工作需求選擇藥物品種，才能更好地為患者與臨床服務。建議廣大患者在購買這些藥物時應選擇在正規(guī)醫(yī)院進行診療。

3 小結

綜上，建議在使用中藥制劑時應盡量做到：①使用2種以上的中藥制劑時，應杜絕重復用藥及避免藥物間的相互作用及配伍禁忌；②使用方法應嚴格按照說明書推薦或?qū)I(yè)醫(yī)務人員的指導；③在專業(yè)醫(yī)務人員指導下選用，不私自隨意購買中藥制劑服用；④無專業(yè)醫(yī)務人員指導，不宜長療程使用中藥制劑，以免出現(xiàn)體內(nèi)某些藥物成分蓄積；⑤不盲目、過度信賴中成藥制劑，是藥三分毒，如使用效果不佳或身體出現(xiàn)其他不適要及時到正規(guī)醫(yī)院進行就診。