我院2016 – 2017年341例使用萬古霉素患者的用藥分析

王震寰，侯嘉娜，萬里燕，魏建英（.清華大學第一附屬醫院藥學部，北京 0006；2.北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系，北京 009）

萬古霉素（vancomycin，VAN）是第一個三環糖肽類抗生素，主要通過抑制細菌細胞壁的合成，對革蘭陽性菌發揮強大的殺菌作用[1-2]。VAN作為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）的一線治療藥物，具有較低的耐藥率，目前全球范圍內僅發現33株耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（vancomycin-resistantStaphylococcus aureus，VRSA），可見VAN具有良好的治療作用和應用前景[3-4]。

為了使VAN更長久的在臨床發揮作用，2012年原衛生部頒布的《抗菌藥物臨床應用管理辦法》[5]，將VAN列為特殊使用級抗菌藥物，加大了對其的監管力度，同年9月，原北京市衛生局發布了《萬古霉素/去甲萬古霉素病例點評指南（試行）》（簡稱“點評指南”）[6]為醫院藥師對VAN處方點評提供了方法與原則。本研究旨在通過回顧性分析近兩年我院使用VAN進行治療的病例，分析其合理性，并提出可行的干預和改進意見，為臨床合理使用VAN提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例采集

通過醫院信息系統（hospital information system，HIS），調取我院2016年1月– 2017年12月的全部住院患者病歷，參照點評指南中各項要求進行數據填報和分析。

1.2 病例篩選

根據點評指南的要求，納入標準為：當月出院并且在住院期間使用過VAN的病歷，年齡、病種不限。剔除標準：非靜脈給藥（口服或腹腔給藥）和死亡病例。

1.3 研究方法

通過查看患者病例，收集患者的基本信息（包括性別、年齡和體重）、科室、用藥診斷、管理指標（處方醫師權限、病程中有無抗菌藥物特殊用藥申請和查房意見或會診意見）、用藥目的、經驗用藥前是否進行病原學送檢、病原學情況、藥物使用方案、臨床治療效果，是否需要進行治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）、藥品不良反應等信息，采取雙人錄入并核對的方式，使用Microsoft Excel 2017軟件對數據進行處理和分析。

1.4 萬古霉素用藥合理性點評標準

本研究以點評指南[6]、《抗菌藥物臨床應用指導原則》（2015版）[2]（簡稱“指導原則”）、《萬古霉素臨床應用中國專家共識》（2011版）[1]（簡稱“專家共識”）、《美國感染病學會治療成人及兒童甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染臨床實踐指南》（2011版）[7]和注射用鹽酸萬古霉素說明書中的相關內容作為評估用藥合理性的參考，對VAN的管理指標、病原學檢測和用藥適宜性等方面判斷其合理性。

1.5 療效評價標準

點評指南規定，VAN作為治療用藥時，療效評價標準如下，根據患者的癥狀、體征、實驗室和影像學檢查以及病原學檢測結果分為：①痊愈：病情好轉，各項臨床指標恢復正常；②好轉：病情好轉，臨床指標部分恢復正常；③無效：病情惡化或未見好轉；④其他：用藥不足3 d、轉院或自動出院者等不能評價的情況。其中，痊愈和好轉視為有效。作為預防用藥時，標準如下：①有效：按照預防用藥原則應用，未發生可能的感染；②無效：發生感染或需要使用抗菌藥物進行治療[6]。

2 結果

2.1 病例基本信息

最終納入住院患者病例共計341例，其中男性205例（60.1%），女性136例（39.9%），年齡分布新生兒至老年人（出生15 min ～ 96歲），平均年齡68.0歲，其中新生兒（0 ～ 28 d）占11.1%，兒童（0 ～ 18歲）占17.2%，老年患者（＞ 65歲）占55.8%。

2.2 患者科室分布情況和用藥診斷

共納入19個科室，用藥比例最高的是血液腫瘤科，最低的是產科，見表1（其他科室包括心臟成人科12例、神經內科8例、胸外科8例、骨外科7例、腦外科5例、消化內科5例、心臟血管科4例、婦科2例和產科1例）。用藥診斷主要集中在肺部感染、血流感染、泌尿系統感染和術后感染，其中治療用藥339例，預防用藥2例，部分患者存在同時合并兩種感染的情況，見表2（其他包括動靜脈內瘺感染1例、盆腔炎1例、透析后發熱1例、休克待查1例、腸道菌群紊亂1例和右側上頜竇炎1例）。

表1 科室分布情況Tab 1 Distribution of clinical departments

2.3 處方醫師權限及相關病程記錄情況

所有處方均由高級職稱醫師開具，但其中有17例（2016年13例，2017年4例，占5.0%）使用VAN前，沒有提出抗菌藥物特殊用藥申請，或在病程中未記錄副高級以上醫師查房或會診意見等。

表2 用藥診斷情況Tab 2 Statistics of the medical diagnosis

2.4 病原學送檢及藥敏試驗情況

在339例VAN治療用藥患者中，經驗用藥268例（79.1%），目標用藥71例（20.9%）。用藥前留取病原學檢測260例，送檢率為76.7%，其中71例（27.3%）為根據藥敏結果選擇用藥，其余189例（72.7%）為經驗用藥；189例經驗用藥的病原學檢測標本中，47例（24.9%）與藥敏結果一致，142例（75.1%）與藥敏結果不一致。

260例病原學送檢標本中包括痰液最多，其中91例未找到病原學證據，169例病原學檢查為陽性，見表3和表4。

表3 病原學標本來源情況Tab 3 Source of the pathogen specimen

病原學檢測結果顯示，共檢測出133株革蘭陽性細菌，包括88株葡萄球菌、37株腸球菌和8株鏈球菌，其中葡萄球菌包括金黃色葡萄球菌29株，凝固酶陰性葡萄球菌59株，藥敏結果顯示，MRSA 20株，甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（methicillin-susceptibleStaphylococcus aureus，MSSA）9株，甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（methicillin-resistant coagulase negativeStaphylococcus，MRCNS）55株，甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌（methicillin-susceptible coagulase negativeStaphylococcus，MSCNS）株4例，未發現VAN耐藥葡萄球菌；37株腸球菌中，30株為氨芐西林耐藥腸球菌，包括6株糞腸球菌和24株屎腸球菌。發現2株萬古霉素耐藥腸球菌（vancomycinresistantEnterococcus，VRE），均為尿液標本來源；8株鏈球菌均對頭孢曲松或莫西沙星敏感，其中2株為青霉素耐藥肺炎鏈球菌（penicillin-resistantStreptococcuspneumoniae，PRSP），見表4（59株凝固酶陰性葡萄球菌包括19株表皮葡萄球菌、18株溶血葡萄球菌、11株人葡萄球菌、6株頭狀葡萄球菌、4株沃氏葡萄球菌和1株模仿葡萄球菌）。

表4 病原菌種類分布Tab 4 Distribution of species of pathogens

2.5 萬古霉素用藥適宜性評價

對VAN進行用藥適宜性的評價內容詳見表5。

表5 用藥適宜性的點評結果Tab 5 Comments on the suitability of medication

2.5.1 適應證 根據用藥合理性列出的參考依據判斷VAN的適應證是否適宜。我院20例（5.9%）患者選擇VAN起點過高。

2.5.2 溶媒適宜性 VAN可用0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液和乳酸鈉林格氏液作為溶媒[1]。我院VAN使用的溶媒均為0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液。

2.5.3 用法用量適宜性 根據點評指南[6]、專家共識[1]和藥品說明書，VAN給藥劑量通常為2 g·d-1，q 12 h或q 6 h，按照年齡、體重和病情嚴重程度適量增減。老年患者為1 g·d-1，qd或q 12 h；兒童、嬰兒按40 mg·kg-1·d-1，分2 ～ 4次給藥；新生兒按每次10 ～ 15 mg·kg-1，＜ 1周齡為q 12 h，1周 ～ 1月齡為q 8 h。由于我院未開展TDM，兒童、嬰兒、新生兒、老年人均按照上述方法給藥，腎功能不全患者根據肌酐清除率計算藥物用量。此外，藥物濃度應低于0.5%，靜滴60 min以上，或者以不高于10 mg·min-1的速度給藥[6]。341例患者中有104例（30.5%）溶媒使用量過少，如1 g藥物使用100 mL 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋，醫囑中也未規定藥物的輸注速度。

2.5.4 療程適宜性 71例目標用藥中患者的療程平均為11.9 d（1 ～ 36 d），有18例患者療程＜ 1周，1例＞30 d的是由屎腸球菌引起的泌尿系統感染。268例經驗用藥中，平均療程為10.4 d（1 ～ 36 d），有107例患者療程＜ 1周，2例＞ 30 d的分別是感染性心內膜炎和導管相關性感染。2例預防用藥中，1例療程為24 h，另一例為14 d。

2.5.5 配伍禁忌適宜性 VAN在pH 3 ～ 5的環境下穩定[1]，故不宜與堿性藥物配伍，如氨茶堿、磷酸地塞米松、苯巴比妥鈉等堿性溶液[8]。我院VAN均為單獨輸注給藥，不與其他藥物配伍使用。

2.5.6 相互作用適宜性 共有87例（25.5%）患者合用了114個具有腎毒性的藥物，其中聯合一種64例（73.6%），聯合兩種19例（21.8%），聯合三種4例（4.6%），包括利尿劑79個（69.3%），氨基糖苷類抗生素17個（14.9%）和哌拉西林鈉他唑巴坦鈉18個（15.8%），其中32例（9.4%）患者出現腎毒性。

2.6 療效評價

2例預防用藥未發生可能的感染，評價為有效。其余339例治療用藥中，有效270例（79.6%），無效43例（12.7%），其他26例（7.7%）。

3 討論

3.1 加強醫院信息系統的建設

點評指南中規定，在處方醫師權限方面，VAN必須由高級職稱的醫師開具；在病程記錄方面，有特殊級抗菌藥物使用申請，或在病程中有副高及以上醫師查房意見或請專科進行會診等。本次分析結果顯示，所有病例中，均無越權醫生開藥情況。病程記錄方面，在我院信息中心的配合下，特殊級抗菌藥物申請表由最初的紙質版改為嵌入病歷系統中，縮短了以往審批所需時間，為臨床急重癥患者爭取了寶貴的時間，同時，也提高了VAN病程記錄的規范性，病程不合理率由2016年的13例，下降至2017年的4例，體現出運用信息化手段可以改善用藥的管理指標。

3.2 提高合格微生物標本送檢，并根據藥敏試驗結果合理用藥

《2012年抗菌藥物臨床應用專項整治活動方案》[9]指出，醫療機構應該根據病原學送檢結果合理選擇抗菌藥物，接受特殊級抗菌藥物治療的住院患者用藥前病原學送檢率應不低于80%。本研究結果顯示，用藥前進行病原學送檢率為76.7%，略低于80%的要求，可能原因是部分醫生考慮微生物送檢結果回報時間較長，患者病情較重，因此必須盡快經驗性使用抗菌藥物，而忽略了病原學送檢，或是患者多次在我院治療，根據既往藥敏結果選擇VAN治療，故本次用藥前并未進行病原學送檢。

260例病原學送檢標本中，痰液標本最多（37.5%），根據合格痰標本的定義[10]，不合格率為18.9%。由于痰液標本結果可信度不高，可影響肺部感染的病原學診斷，易造成VAN的濫用，相關科室在規范痰標本留取的同時，可考慮肺泡灌洗液或增加無菌體液標本如血培養的送檢率，提高檢測結果的準確性，防止藥物濫用。

189例經驗用藥的病原學檢測標本中，142例（75.1%）與藥敏結果不一致，提示經驗用藥可能會導致治療失敗或者選擇的抗菌藥物級別過高及過低，因此建議在使用VAN之前留取病原學送檢，并及時根據藥敏結果進行調整。

3.3 用藥適宜性評價

3.3.1 關注經驗用藥時藥物的起點選擇 VAN的適應證為耐藥革蘭陽性細菌所致的嚴重感染，包括MRSA、MRCNS、氨芐西林耐藥腸球菌屬及PRSP所致的感染[2]。納入病例中有9株MSSA使用VAN，盡管經治療后好轉，但仍應該根據藥敏結果選擇低級別β-內酰胺類抗生素。對于MSSA感染，VAN的療效并不優于其他β-內酰胺類藥物，故在患者不過敏的情況下，應該選擇β-內酰胺類藥物[7,11]。舉例說明，研究納入的一例老年女性患者，頭顱CT和MRI提示急性腦梗死，行右側腦室外引流術后出現肺部感染，痰培養提示金黃色葡萄球菌，藥敏結果顯示其對青霉素和磺胺類耐藥，其他藥物均敏感，但臨床使用萬古霉素進行治療。由于痰培養為MSSA，因此使用萬古霉素起點過高，應選擇其他低級別β-內酰胺類抗生素，如一、二代頭孢菌素或含有酶抑制劑的青霉素類復方制劑，從而降低萬古霉素的耐藥風險。

另有5株氨芐西林敏感腸球菌可以使用氨芐西林、阿莫西林或哌拉西林等治療，使用VAN起點過高[12]。4株為頭孢曲松敏感的緩癥鏈球菌或血鏈球菌，建議根據藥敏結果選擇頭孢曲松或頭孢吡肟治療。2株無乳鏈球菌，均為新生兒，對青霉素類、頭孢菌素類、喹諾酮類、糖肽類和替加環素敏感，應首選青霉素類藥物治療，對于存在青霉素過敏風險較低的患者，可選擇第一、二代頭孢菌素，由于VAN對新生兒具有較大的耳腎毒性，在其他藥物治療效果不佳或存在青霉素過敏的時候，可換用VAN，其不應作為常規藥物使用[13]。

在實際治療過程中，由于藥敏結果回報時間較長，多數患者病情危重，當痰涂片或血培養中發現革蘭陽性細菌時，就開始經驗性使用VAN治療，使得部分患者的用藥起點過高，其次還要根據病原學結果和臨床情況評估其臨床意義，判斷是否為定植、污染或致病，以免造成藥物濫用。所以，在經驗用藥時，應考慮患者是否有耐藥菌感染的高危因素，并結合病原學結果和臨床情況選擇相應級別抗生素，避免過高級別抗生素的使用。

3.3.2 重視藥物的配制濃度和輸注速度 VAN給藥速度過快或濃度過高，可能會引起不良反應，如紅人綜合征。341例患者中有104例（30.5%）溶媒使用量過少，其中62例（59.6%）的患者為老年人和新生兒，此類患者通常需要限制每日的出入量，使用過多的液體會加重心臟等器官的負擔，臨床醫師在重視給藥劑量的同時忽略了配制濃度。若藥物濃度提高至1%或更高，應在醫囑中標明輸注速度或給藥時間，也可以嘗試將VAN使用溶媒的信息增加到特殊級抗菌藥物使用申請表中，從而加強對藥物濃度的管理。

本研究發現3例患者發生紅人綜合征，藥物濃度均為1%且輸注時間小于1 h，考慮與藥物濃度過高、輸注過快有關。其中1例患者靜脈輸注萬古霉素后出現頸部皮疹伴瘙癢，未予以重視，第2日用藥后再次出現頸部充血性皮疹伴瘙癢，有融合，無明顯潰破，并出現眼皮紅腫，遂停用萬古霉素，使用葡萄糖酸鈣對癥治療后好轉，故在使用萬古霉素時，應嚴格控制藥物的濃度和滴速，防止不良反應的發生；另有1例在藥物濃度小于0.5%也發生了紅人綜合征的反應，相關的文獻也報道了這種情況[14]。

3.3.3 預防用藥給藥時機不合理，療程過長 分析發現，1例患者因意識障礙入院，腦部CT示腦室出血，行雙側側腦室穿刺引流術，在術后第12天開始預防性使用VAN，療程14 d，對于手術預防用藥點評指南指出，VAN可用于MRSA檢出率高的醫療機構，由于我院MRSA的檢出率較高，使用VAN進行預防是合理的，但是對于預防用藥，應術前給予不超過24 h的抗菌藥物，預防給藥時機不合理。手術預防用藥在我院使用相對較少，需要加強這方面的點評工作。

3.3.4 聯用具有腎毒性藥物時需進行TDM VAN的治療窗較窄，血藥濃度過低會導致處在耐藥突變選擇窗（mutant selection window，MSW）中的菌株不能被VAN殺死，繼而發生耐藥，而濃度過高又會增加腎毒性[15-16]。由于VAN具有一定的腎毒性，故一般情況下不應與具有腎毒性的藥物聯用。研究發現，單用VAN引起腎毒性的發生率為1% ～ 5%，合用氨基糖苷類抗生素后，腎毒性的發生率可達14% ～ 35%[17]。另外，VAN聯合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉也可增加成人或新生兒的腎毒性風險[18-19]。VAN的TDM可以明顯增加臨床有效率并降低腎毒性的發生風險[20]。結果顯示，我院新生兒和老年人占總體使用VAN的66.9%，有25.0%的老年患者合并心臟功能的疾病或混合感染，使用利尿劑或氨基糖苷類及哌拉西林鈉他唑巴坦鈉聯合治療，因此這類人群發生腎毒性風險增加，需積極監測腎功能并盡可能開展VAN的TDM。本次點評的病例均未進行TDM，根據VAN腎毒性的定義[21]，有32例（9.4%）患者在用藥期間血肌酐較基線升高了至少50%，最嚴重的升高了3.4倍，其中18例（7.1%）單用VAN，14例（16.1%）合用了具有腎毒性的藥物，這使腎毒性的發生率升高了1倍多，應得到臨床廣泛的關注。例如1例患者，基礎血肌酐55 μmol·L-1，使用注射用萬古霉素（1 g，q 12 h），聯合注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5 g，q 8 h）和依替米星（300 mg，qd）后，血肌酐持續上升，最高至209 μmol·L-1，遂停用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，并將依替米星劑量減至150 mg，qd，血肌酐降至78 μmol·L-1。故有必要對這類患者進行TDM，從而減少不良反應的發生，實現患者的個體化給藥。

本研究的優勢在于，納入樣本量較大且為近兩年的病例數據，從多個角度較為深入和全面地分析了VAN用藥合理性的問題，強調了正確的病原學檢測和評估對用藥選擇的重要性以及進行TDM的必要性等，具有一定的外推性，可為其他同級醫院提供參考。但也存在一定的局限性，盡管從多個維度討論VAN使用的合理性，但患者個體情況和臨床治療環境復雜，本文提出改進意見的可行性尚需更多證實和實踐。

綜上所述，我院VAN使用情況整體上趨于合理，問題主要集中在規范病原學送檢、藥物選擇起點過高、配制濃度過高和未進行TDM等。藥師通過結合相應的點評指南和相關資料，對VAN病例進行回顧性點評與分析，有助于發現VAN在臨床實際應用過程中存在的問題，并提出可行的改進措施，在提供藥學服務和干預的同時，加強藥學部門與臨床科室的合作，共同促進VAN在臨床的合理使用。