危重癥患者萬古霉素相關腎毒性研究進展

潘 晨，沈 素，溫愛萍（.首都醫科大學附屬北京友誼醫院藥劑科，北京 00050；2.首都醫科大學化學生物學與藥學院，北京00069）

萬古霉素是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）感染的一線治療藥物，在危重癥患者的抗感染治療中具有重要地位[1-2]。但萬古霉素相關腎毒性（vancomycin-associated nephrotoxicity，VANT）一直是臨床關注的問題[3-4]，尤其是對于病情復雜、多合并臟器功能不全的危重癥患者，這一問題更為突出。國內有2篇文獻對VANT研究進行了綜述[5-6]，但未檢索到針對危重癥患者的綜述性文獻。本文在檢索近十年國內外相關文獻的基礎上，對VANT的機制和評估標準進行簡單介紹，重點闡述危重癥患者VANT的發生率和風險因素，以期為臨床提供參考，并為后期的進一步研究提供相關進展性依據。

1 萬古霉素相關腎毒性機制

萬古霉素相關腎毒性的機制尚不明確。動物實驗表明，其主要機制可能與氧化應激反應導致的腎小管細胞損傷有關[7]。Arimura等[8]對豬腎細胞的研究發現，萬古霉素可促進線粒體超氧化物生成，引起線粒體膜去極化，造成腎小管細胞凋亡，損傷程度與萬古霉素暴露時間和濃度呈正相關。且有研究發現，抗氧化劑，包括N-乙酰半胱氨酸、維生素C、維生素E和厄多半胱等，可改善萬古霉素導致的腎損傷[9-10]，進一步解釋了氧化應激反應可能是VANT的主要機制[11]。而且有文獻報道了發生VANT的死亡患者案例，尸檢結果證實為急性腎小管壞死[12-14]。

2 萬古霉素相關腎毒性評估標準

目前多數危重癥患者VANT研究采用由美國衛生系統藥師協會、美國感染病學會、美國感染病藥師學會推薦的評估標準（簡稱為IDSA標準），即應用萬古霉素期間血肌酐連續兩次較基線高44.2 μmol·L-1或增加50%以上，或連續兩次估算的肌酐清除率較基線降低50%以上，同時排除其他腎毒性因素[15-22]。有部分研究采用急性腎損傷的標準，主要包括RIFLE（Risk，Injury，Failure，Loss of kidney function and End-stage renal failure）標準、AKIN（Acute Kidney Injury Network）標準和KIDIGO（Kidney Disease：Improving Global Outcomes）標準，分別將7日內血肌酐比基線值增加≥50%或估測腎小球濾過率下降≥25%[23-24]；48 h內血肌酐≥基礎值的 1.5 ～ 2.0倍或增加≥26.5 μmol·L-1[25]；以及 48 h 內血肌酐升高≥ 26.5 μmol·L-1或 7 d內血肌酐≥基礎值的1.5倍[26]作為VANT的評估標準。

目前已發現特異度、靈敏度高的生物標志物，如半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（cystatin C）等可作為腎毒性指標[27-28]。有研究以各病區接受萬古霉素治療的患者為研究對象，發現以cystatin C作為評估指標時，VANT的檢出率更高，且與VANT的相關性高于血肌酐[29]。然而，目前的危重癥患者相關研究多以血肌酐水平作為VANT的評估標準，這可能是目前相關研究的缺陷之一；另外，由于相關研究的VANT評估標準不統一，影響了各研究VANT發生率結果的可比性。

3 危重癥患者VANT發生率

危重癥患者VANT的發生率從5.9% ～ 29.5%不等[16-26]，詳見表1（*萬古霉素持續輸注，其余患者為常規間歇輸注；**早發性腎毒性定義為開始萬古霉素治療7 d內發生的腎毒性）。Lodise等[30]和曲連悅等[31]的研究表明，ICU患者VANT的發生風險是非ICU患者的3倍和7.492倍。最近韓國的一項研究回顧性觀察了315例接受萬古霉素治療的患者，結果表明入住過ICU患者比非ICU患者發生VANT的風險增加[OR = 2.86，95%CI（1.41，5.82）][32]。ICU患者VANT的發生風險顯著增加主要歸因于ICU患者的特殊性，包括病情復雜、合并多種疾病、基礎情況差、接受多種侵襲性操作、聯用多種腎毒性藥物、住院時間長等[19,33]。

4 危重癥患者VANT的的風險因素

目前國內外有多項研究探討了危重癥患者VANT的風險因素[16,19,21-24,26]，結果表明谷濃度、給藥劑量、療程、輸注方式、聯合應用其他腎毒性藥物、以及患者的疾病狀態均可能導致危重癥患者發生VANT的風險增加。

4.1 谷濃度

Dong等[21]考察了萬古霉素第五次給藥前30 min內測定的谷濃度和危重癥患者VANT的關系，發現萬古霉素第五次給藥前30 min內測定的谷濃度≥20 mg·L-1時患者發生VANT的風險增加0.345倍[OR =1.345，95%CI（0.963，1.879）]。Chuma等[16]回顧性分析了萬古霉素初始谷濃度和VANT的關系，研究發現萬古霉素初始谷濃度＜ 10 mg·L-1、10 ～ 15 mg·L-1、15 ～20 mg·L-1和≥20 mg·L-1時，對應的患者中早發性腎毒性發生率分別為6.3%、12.5%、14.3%和31.3%，其中≥20 mg·L-1和＜ 10 mg·L-1兩組患者早發性腎毒性的發生率的差異具有統計學意義；該研究表明萬古霉素初始谷濃度≥20 mg·L-1的患者發生早發性腎毒性（早發性腎毒性定義為開始萬古霉素治療7 d內發生的腎毒性）的風險增加[OR = 5.0，95%CI（1.3，19.1）]。

表1 危重癥患者VANT發生率情況Tab 1 Incidence of VANT in critically ill patients

上述研究考察了萬古霉素初始谷濃度與VANT的關系，還有部分研究考察萬古霉素谷濃度最大值、谷濃度中位數或平均數與VANT的關系。Cano等[22]考察了開始萬古霉素治療4 d內萬古霉素的谷濃度最大值與VANT的關系，研究發現4 d內谷濃度最大值＜ 10 mg·L-1和＞ 20 mg·L-1對應的患者腎毒性發生率分別為7%和34%，差異具有統計學意義；該研究還發現4 d內谷濃度最大值≥15 mg·L-1時患者發生VANT風險增加4.2倍[OR = 5.2，95%CI（1.9，13.9）]。Lacave等[26]考察了持續輸注萬古霉素谷濃度最大值與VANT的關系，研究表明谷濃度最大值≥40 mg·L-1時，患者發生VANT的風險增加[OR = 3.75，95%CI （1.40，10.37）]。Hanrahan等[24]同時回顧性分析了萬古霉素谷濃度最大值和谷濃度中位數與VANT的關系，結果表明谷濃度中位數是患者發生VANT的獨立風險因素[OR =1.112，95%CI（1.806，1.139）]，谷濃度中位數每增加1 mg·L-1，患者發生VANT的風險增加11.2%。Hanrahan等[23]又繼續回顧性分析了初始谷濃度、谷濃度最大值和平均谷濃度與VANT的關系，研究表明只有平均谷濃度是患者發生VANT的獨立風險因素，平均谷濃度每增加1 mg·L-1，患者發生VANT的風險增加17.4%[OR = 1.174，95%CI（1.021，1.349）]。

可見，萬古霉素的谷濃度與VANT存在顯著相關性，目前指南推薦對于重癥感染患者，將萬古霉素的穩態谷濃度維持在15 ～ 20 mg·L-1，在提高治療效果的同時，可能導致VANT發生風險的增加，應密切監護患者的腎功能指標。

4.2 給藥劑量

Dong等[21]考察了萬古霉素劑量與危重癥患者VANT的關系，研究表明萬古霉素劑量＞ 38 mg·kg-1·d-1是患者發生VANT的獨立危險因素[OR = 1.474，95%CI（0.994，2.185）]，患者萬古霉素劑量每增加1 mg·kg-1·d-1，發生VANT的風險增加47.1%。但Chuma等[16]研究發現萬古霉素劑量與危重癥患者早發性腎毒性。

4.3 療程

Hanrahan等[24]研究發現萬古霉素療程是患者發生VANT的獨立風險因素[OR = 1.041，95%CI（1.028，1.054）]，萬古霉素療程每增加1 d，患者發生VANT的風險增加4.1%。Cano等[22]的研究也表明萬古霉素療程每增加1 d，患者發生VANT的風險增加12%[OR = 1.12，95%CI（1.02，1.23）]。因此，在最大程度保證臨床療效的基礎上，應充分考慮患者的感染控制情況和病原學結果等因素，盡早停用萬古霉素，以降低VANT的發生率。

4.4 輸注方式

Hong等[34]考察了萬古霉素輸注方式與患者發生VANT的關系，研究表明持續靜脈輸注和間歇靜脈輸注患者VANT的發生率分別為15.4%和21.5%，差異無統計學意義，說明持續靜脈輸注并不會增加VANT的風險。Hanrahan等[24]研究發現間歇輸注萬古霉素的患者發生VANT的風險是持續輸注萬古霉素的患者的8.204倍（OR = 8.204，P≤ 0.001）。Bissell等[35]回顧性分析了持續靜脈輸注和間歇靜脈輸注萬古霉素的創傷ICU患者各75例，兩組VANT的發生率分別是21%和43%，差異具有統計學意義（P≤ 0.05）。

然而，目前指南指出萬古霉素持續輸注不能改善患者的臨床結局，而間歇靜脈輸注相對方便、易于操作，仍作為首選[15]。

4.5 聯用其它腎毒性藥物

Chuma等[16]和Hanrahan等[24]均報道了萬古霉素與血管升壓藥物（例如腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺）合用可增加VANT發生風險，OR值分別為5.0[95%CI（1.3，19.1）]和1.633[95%CI（1.226，2.174）]。Hanrahan等[23]和Cano等[22]的研究發現萬古霉素與氨基糖苷類藥物合用時，患者發生VANT風險增加，但是OR值相差較大，分別為18.896和2.67。其它并非僅針對危重癥患者的研究也有關于聯用其它腎毒性藥物增加VANT風險的報道。一項最近的Meta分析納入了32篇以成年患者包括危重癥患者為考察對象的研究，發現萬古霉素聯合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的患者出現VANT的風險增加[（OR = 3.4，95%CI（2.57，4.50）]，在僅針對危重癥患者的亞組分析中同樣發現萬古霉素聯合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的患者出現VANT的風險增加，但是OR值更大[（OR =9.62，95% CI（4.48，20.68）][36]。IDSA的一項Meta分析納入了4篇研究對象為危重癥患者的原始文獻進行亞組分析，結果也表明萬古霉素聯合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的患者出現VANT的風險增加[（OR = 3.83，95%CI（1.67，8.78）][37]。Mckamy等[38]以1 ～ 19歲的住院患者為研究對象，發現聯用呋塞米時患者出現VANT的風險增加[（OR = 9.45，95%CI（3.44，26.0）]。Prabaker等[39]研究表明聯用造影劑時患者發生VANT風險增加（OR = 4.01，P＜ 0.001）。上述藥物與萬古霉素聯用時，均需提高警惕。

4.6 患者疾病狀態

Lacave等[26]研究發現臟器衰竭（不包括AKI）個數和肝硬化均是持續輸注萬古霉素的ICU患者發生VANT的獨立風險因素，臟器衰竭（不包括AKI）個數每增加1個，患者發生VANT風險增加1.63倍[OR =2.63，95%CI（1.42，5.31）]，肝硬化患者發生VANT的風險增加4.58倍[OR = 5.58，95%CI（1.08，31.59）]。

馬雪等[19]發現急性生理與慢性健康評分（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation，APACHE-Ⅱ評分）＜ 15分、15 ～ 19分和≥20分時，患者VANT的發生率分別為6.7%、21.9%和36.0%，差異具有統計學意義（P= 0.034）。Hanrahan等[23]回顧性觀察了195例使用萬古霉素≥4 d的ICU患者，發現APACHE-Ⅱ評分每增加1分，患者發生VANT的風險增加14.1%[OR = 1.141，95%CI（1.029，1.265）]。

5 小結

綜上，本文對VANT的機制和評估標準，及其在危重癥患者的發生率和風險因素進行了綜述，結果發現各研究報道的危重癥患者VANT發生率存在較大差異，可能與VANT評估標準不同有關。另外，目前研究表明，谷濃度、給藥劑量、療程、輸注方式、聯用其它腎毒性藥物和患者疾病狀態可能是危重癥患者VANT的風險因素，對于存在這些風險因素的危重癥患者應加強監護。然而，目前的研究均為回顧性研究，混雜因素較多，一些風險因素有待進一步明確，且有必要考察多種風險因素的綜合影響。