呋塞米致血小板減少1例

張海芳，劉 杰，楊建平（錫林郭勒盟蒙醫(yī)醫(yī)院藥劑科，內(nèi)蒙古 錫林郭勒 026000）

1 臨床資料

患者，男性，78歲，于6個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染，伴胸骨后不適，惡心、反酸，就診于我院，發(fā)現(xiàn)患者膽紅素升高，完善相關(guān)檢查，未明確原因；于2017年10月患者自行就診外院，確診肝硬化性黃染，建議回當(dāng)?shù)刂委煛＝雮€(gè)月患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹脹伴胸悶，氣短、食欲不振，伴有雙下肢水腫，遂于2017年11月10日收住入院。患者自發(fā)病以來(lái)，無(wú)咳嗽、咳痰，無(wú)咯血、無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)腹痛、腹瀉，二便正常，體重未見(jiàn)明顯異常。既往有高血壓病史20余年，最高達(dá)200/100 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），口服賴諾普利片，血壓波動(dòng)于120 ～ 130/80 ～ 90 mm Hg，否認(rèn)糖尿病病史及其他食物、藥物過(guò)敏史。入院診斷：1）肝硬化、腹水；2）高血壓3級(jí)（極高危險(xiǎn)組）。

患者入院后查體：血壓110/80 mm Hg，心率64次·min-1，雙肺廣泛濕啰音，雙下肢重度水腫，給予注射用呋塞米（海南皇隆制藥股份有限公司，批號(hào)20170611）40 mg入0.9%氯化鈉注射液20 mL（qd，ivgtt），螺內(nèi)酯片（20 mg，bid）利尿，熊去氧膽酸膠囊（250 mg，bid）口服保肝，賴諾普利片（10 mg，qd）口服降壓治療。當(dāng)日查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）4.5×109L-1，中性粒細(xì)胞百分比（NE%）59.1%，血小板計(jì)數(shù)（PLT）94×109·L-1。11月13日，復(fù)測(cè)血常規(guī)：WBC 4.45×109·L-1，NE% 57.2%，PLT 64×109·L-1，雙下肢中度水腫，雙肺散在濕啰音。11月16日患者雙下肢無(wú)水腫，聽(tīng)診肺部無(wú)干、濕啰音，患者有輕微鼻出血，復(fù)測(cè)血常規(guī)WBC 4.47×109·L-1，NE% 42.4%，PLT 52×109·L-1，超聲提示已無(wú)腹水，建議停用注射用呋塞米。11月18日，患者已無(wú)鼻出血表現(xiàn)，查血常規(guī)：WBC 4.66×109·L-1，NE% 46.9%，PLT 79×109·L-1，之后患者無(wú)明顯不適出院。

2 討論

腹水是失代償期肝硬化患者常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是肝硬化自然病程進(jìn)展的重要標(biāo)志，一旦出現(xiàn)腹水，1年病死率約15%，5年病死率約44% ～85%。利尿藥物是治療肝硬化腹水的主要方法，呋塞米為一袢利尿劑，是肝硬化腹水治療的一線用藥[1]，但在使用過(guò)程中，不同的個(gè)體可能會(huì)產(chǎn)生各種不良反應(yīng)。本文就一例肝硬化腹水患者應(yīng)用注射用呋塞米致血小板減少的病例作一分析，旨為臨床合理用藥提供參考。

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

患者入院后查血常規(guī)，血小板計(jì)數(shù)為94×109·L-1，考慮可能為膽汁淤積性肝硬化引起[2]，給予患者注射用呋塞米、螺內(nèi)酯片、熊去氧膽酸膠囊，治療后第3天及第6天復(fù)測(cè)血常規(guī)，原有的血小板減少情況加重，并伴有鼻出血的表現(xiàn)，考慮為藥源性血小板減少。建議停用注射用呋塞米，其他藥物繼續(xù)服用，2 d后血小板計(jì)數(shù)為79×109·L-1，且無(wú)鼻出血表現(xiàn)。該患者的血小板進(jìn)一步減少與給予注射用呋塞米有時(shí)間關(guān)聯(lián)性，且呋塞米說(shuō)明書(shū)及文獻(xiàn)中均有血小板減少的報(bào)道，停藥后不良反應(yīng)有所緩解，鑒于倫理學(xué)原因，未再次給予可疑藥品，依據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)中心的評(píng)價(jià)方法，該不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為很可能。

2.2 血小板減少的原因

引起血小板減少的常見(jiàn)原因有血液系統(tǒng)疾病、藥物因素、膿毒癥、肝病、脾功能亢進(jìn)、心腦血管疾病、妊娠、風(fēng)濕免疫性疾病、糖尿病等[3]。該患者為老年男性，除高血壓外，無(wú)其他基礎(chǔ)疾病，可排除血液系統(tǒng)、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)、糖尿病等引起的血小板減少。心腦血管疾病引起的血小板減少主要是血管內(nèi)血栓形成導(dǎo)致血小板大量消耗，外周血小板迅速下降[4]。雖然本例患者患有高血壓，它為心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，但期間未出現(xiàn)相關(guān)的不適癥狀，可以排除。膿毒癥是感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征[3]，該患者入院前后未出現(xiàn)感染相關(guān)的癥狀，故可排除。脾功能亢進(jìn)為排除性診斷，并且患者經(jīng)超聲檢查，未見(jiàn)脾大，尊重患者意愿，未進(jìn)行骨髓穿刺檢查，故無(wú)法排除脾功能亢進(jìn)所致，但基于后續(xù)治療，這種疾病可排除。藥源性血小板減少癥是因某些藥物致使血液中血小板計(jì)數(shù)減少（低于正常值）而導(dǎo)致的出血性疾病。當(dāng)藥物所致血小板計(jì)數(shù)＜ 100×109·L-1時(shí)可診斷為血小板減少癥，重癥可致血小板計(jì)數(shù)＜ 5.0×109·L-1[5]。有研究[6]提示，藥源性血小板減少發(fā)病時(shí)間在用藥后2 ～7 d最常見(jiàn)，占41.48%，給藥途徑以靜脈給藥最多，臨床表現(xiàn)主要為出血，輕者僅表現(xiàn)為皮膚瘀點(diǎn)、鼻出血等，嚴(yán)重者可有消化道出血、顱內(nèi)出血等；部分患者同時(shí)出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱等全身癥狀，但也有約41.29%的藥源性血小板減少的患者無(wú)伴隨癥狀。該患者用藥3 d后血小板計(jì)數(shù)降低，伴有鼻出血，考慮與藥物的使用有關(guān)。臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)，在患者所使用的藥物中，未見(jiàn)熊去氧膽酸、螺內(nèi)酯出現(xiàn)血小板減少的不良反應(yīng)，賴諾普利可能會(huì)引起血細(xì)胞減少，但患者長(zhǎng)期服用，未見(jiàn)明顯的血小板降低表現(xiàn)。注射用呋塞米為一含磺酰胺基結(jié)構(gòu)的袢利尿劑，是水腫性疾病的常用治療用藥，其常見(jiàn)的不良反應(yīng)是水、電解質(zhì)紊亂，低血壓等，其說(shuō)明書(shū)提示粒細(xì)胞減少、血小板減少為少見(jiàn)的不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)有呋塞米導(dǎo)致血小板減少性紫癜的報(bào)道[7]。國(guó)外也有關(guān)于呋塞米致血小板減少的病例，且血小板計(jì)數(shù)與呋塞米的用量呈劑量依賴性[8]。

2.3 呋塞米致血小板減少的機(jī)制

藥物誘導(dǎo)血小板計(jì)數(shù)降低主要通過(guò)以下2種途徑：1）抑制造血干細(xì)胞向血小板分化的過(guò)程，包括抑制巨核細(xì)胞的分化、成熟以及血小板的成熟脫落；2）誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性抗體，識(shí)別血小板上的糖蛋白，通過(guò)免疫反應(yīng)破壞血小板，導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)降低[9]。呋塞米導(dǎo)致血小板減少的確切機(jī)制尚不明確，就目前報(bào)道而言，可能是通過(guò)抑制巨核細(xì)胞生成和形成血小板抗體，使血小板減少[5,8]。

2.4 血小板減少后的處理

治療措施應(yīng)根據(jù)藥物的作用機(jī)制不同而不同為原則，總體而言，藥源性血小板減少癥一般是可逆的，停藥后7 ～ 10 d內(nèi)可恢復(fù)，如果停藥后2 ～ 6周內(nèi)血小板數(shù)量仍未上升，則可能存在其他致病藥物。有嚴(yán)重出血癥狀者停藥后短期內(nèi)給予醋酸潑尼松片可促進(jìn)血小板計(jì)數(shù)回升，醋酸潑尼松片的推薦劑量為60 mg·d-1，為減少潑尼松對(duì)腎上腺分泌軸-生物鐘的影響，早晨1次服藥更合理。待出血停止后醋酸潑尼松片減量，療程7 ～ 10 d，至血小板計(jì)數(shù)正常后停藥；僅在嚴(yán)重病例并伴有出血情況下才靜脈輸注血小板；在生命受到威脅的情況下可使用血漿置換術(shù)；血小板生長(zhǎng)因子或血小板因子Ⅶ等創(chuàng)新療法也可試用[5,10]。該患者停用注射用呋塞米2 d后，血小板計(jì)數(shù)由52×109·L-1升至79×109·L-1，無(wú)嚴(yán)重出血表現(xiàn)，暫可觀察，囑患者加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)飲食，定期復(fù)查血常規(guī)。

綜上，本文對(duì)一例肝硬化、腹水的患者應(yīng)用注射用呋塞米致血小板減少的病例進(jìn)行分析，臨床藥師通過(guò)查閱文獻(xiàn)，查找引起血小板減少的可能原因，并探索相關(guān)機(jī)制及藥源性血小板減少的處理措施，建議臨床在使用呋塞米時(shí)，除需關(guān)注其常見(jiàn)的不良反應(yīng)外，還需定期檢測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常，盡早停藥，并采取適當(dāng)?shù)奶幚泶胧员ＷC患者的用藥安全。