尖吻腹蛇血凝酶致高熱、呼吸困難1例

程剛英，周 慶，劉 玨，王 奕，鄧艾平（華中科技大學同濟醫學院附屬武漢中心醫院藥學部，湖北 武漢 430014）

1 臨床資料

患者，男性，48歲，于2017年5月5日因“體檢發現血小板減少2個月”入院。既往乙型病毒性肝炎病史10余年，未規律治療。否認食物、藥物過敏史。入院查體：T 36.5℃，P 80次·min-1，R 18次·min-1，BP 115/75 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。胃鏡示食管胃底靜脈重度曲張，余項基本正常，明確診斷為“門靜脈高壓，脾功能亢進，乙型病毒性肝炎”，給予維生素K1、還原型谷胱甘肽護肝治療。于2017年5月8日行脾切除+賁門周圍血管離斷+脾腎靜脈分流術，術后轉入重癥監護室監護治療，術后約2 h加用尖吻腹蛇血凝酶（蘇靈，北京康辰藥業股份有限公司，1 U/瓶，批號201407072）2 U溶于100 mL生理鹽水靜脈滴注，患者無不適。5月9日轉回外科繼續給予同批次尖吻腹蛇血凝酶2 U溶于250 mL生理鹽水靜滴，輸注約5 min時患者突發煩躁、心慌、大汗淋漓，心電監護顯示BP 132/75 mm Hg，HR 127次·min-1，SPO295%，R 20次·min-1。考慮為藥物過敏反應，立即停用該藥，給予地塞米松10 mg靜推，面罩給氧2 L·min-1，乳酸鈉林格注射液500 mL補液，約5 min后患者上述癥狀有所緩解。復查血氣分析、肝腎功能、心肌酶譜、降鈣素原等較前無明顯異常，血培養陰性。10 min后患者突發寒戰、呼吸困難，面罩給氧下SPO281%，BP 160/100 mm Hg，HR 145次·min-1，T 40.2 ℃，考慮患者藥物過敏反應嚴重，轉入重癥監護室，給予異丙嗪25 mg肌注，雙氯芬酸鈉栓退熱，冰袋于大動脈處冰敷，半小時后患者寒戰及呼吸困難逐漸緩解，心電監護儀顯示：BP 136/88 mm Hg，HR 106次·min-1，SPO298%，R 15次·min-1，聽診雙肺未聞及明顯干濕啰音，2 h后患者體溫逐漸恢復至正常，次日轉回外科繼續原治療，未再使用尖吻腹蛇血凝酶，未再出現上述不適。

2 討論

尖吻腹蛇血凝酶是我國自主研發的國家Ⅰ類新藥，它是一種從尖吻蝮蛇毒液中提取分離出的蛇毒類凝血酶，具有類凝血酶樣作用，通過水解纖維蛋白原α亞基形成纖維蛋白（αβγ）2而發揮止血作用。由于其止血靶點明確，不含凝血酶原激活物，不激活凝血ⅩⅢ因子，不會導致血管內彌散性凝血，也不激活Ⅹ因子，避免了凝血瀑布的激發放大造成的血栓形成，是迄今為止我國上市產品中唯一完成全部氨基酸測序的單一組分的蛇毒血凝酶類藥物[1]，廣泛用于外科手術創面滲血的止血[2-5]。尖吻腹蛇血凝酶自2009年3月在國內上市以來，不良反應的文獻報道逐漸增多，臨床表現主要為胸悶氣促、呼吸困難、頭暈、皮疹、大汗淋漓、血壓劇降、心跳停止、惡心、嘔吐等，鮮有高熱報道。其中12例發生嚴重不良反應，主要為過敏性休克，且90%發生于用藥后10 min內，截至目前未檢索到死亡和嚴重并發癥的報道[6-19]。

2.1 關聯性評價

本例患者煩躁、心慌、大汗淋漓發生于用藥過程中，停藥且給予糖皮質激素對癥處理，10 min后患者出現高熱、寒戰、呼吸困難，時間上有明確的關聯性。患者發生不適前合并使用保肝藥物、抗菌藥物，發生上述不適后仍繼續使用，可排除其它藥物的干擾。寒戰發生前后患者各項檢查無明顯變化，可排除疾病本身變化的原因。停用懷疑藥品后，給予積極的抗過敏治療，患者不適癥狀較快得以緩解，根據國際通用不良反應關聯性評價Naranjo評分標準（不可能：≤0分；可能：1 ～ 4分；極有可能：5 ～ 8分；確定：≥9分），尖吻腹蛇血凝酶為6分，評價為極有可能相關，按照原衛生部評價法關聯性評價判定結果為很可能。

2.2 發生機制

該藥是一種動物來源的蛋白酶類止血藥，屬于異種蛋白，進入體內可作為變應原產生過敏反應，且本品輔料含有右旋糖酐20，右旋糖酐20本身具有完全的抗原性，首次使用亦可發生過敏反應。本例患者首次使用該藥無不適，可排除輔料及藥物本身導致的過敏反應。第2次使用該藥時溶媒由100 mL增加至250 mL，考慮尖吻蝮蛇血凝酶為蛋白類物質，在不同pH值的溶液中可能存在穩定性改變的問題。該藥溶解于250 mL液體，給藥時間延長，穩定性下降可能導致不良反應的發生。因此推測該藥穩定性可能與溶媒用量有關，也是導致此次不良反應發生的關鍵因素。

2.3 臨床用藥注意事項

2.3.1 嚴格把握適應證 該患者行脾切除+賁門周圍血管離斷+脾腎靜脈分流術，說明書規定的適應證為輔助用于外科手術淺表面創面滲血的止血，兩項隨機、盲法、平行對照的多中心研究提示[2-3]，胸部及腹部手術前靜脈推注該藥可明顯縮短切口止血時間，并減少手術切口單面積出血量，并強調該藥僅對傷口毛細血管出血、滲血有作用。另有少量文獻推薦尖吻蝮蛇血凝酶在其他方面的應用，例如靜脈推注治療上消化道出血[20]、超聲霧化吸入治療咯血[21]、靜脈推注治療高原地區老年人鼻出血[22]，但上述臨床研究樣本數均較少，安全有效性尚有待驗證。該藥為異種蛋白存在致敏風險，臨床使用需嚴格按照適應證用藥。

2.3.2 嚴格按照說明書用法用量使用 該藥Ⅰ期臨床耐受性研究[23]、藥代動力學研究[24]及臨床研究[2,3,20,22]均采取注射用水溶解，緩慢靜脈注射的給藥方法，在該給藥方法下健康受試者和患者的安全性及耐受性均較好。僅有1篇文獻認為手術后應用尖吻蝮蛇血凝酶止血有較高的安全性[25]，但該研究僅納入30例患者，故關于尖吻蝮蛇血凝酶的更為合理有益的給藥方式，尚需進一步研究。另有1篇文獻[26]觀察180例患者靜脈推注該藥用于預防泌尿外科手術出血，有較好的止血作用和安全性，且強調該藥療效不隨藥物劑量增加而增加，一般使用2 U即能達到良好的效果。該藥品說明書給藥方法為術前15 ～ 20 min單次靜脈注射給藥。該患者術后先后兩次使用該藥，本品為蛋白類藥物，沒有進行過重復給藥的安全有效性研究，本例患者存在給藥時機和給藥頻次不適宜的問題。

綜上，尖吻腹蛇血凝酶臨床使用過程中存在過敏風險，但說明書不良反應項下描述相對簡單，建議臨床在使用該藥過程中，應注意以下幾點，政府監督部門也應加大對該藥的安全性的監測：①用藥前仔細詢問患者的過敏史、用藥史及用藥反應，過敏體質患者慎用；②本品為蛋白類藥物，沒有進行過重復給藥的安全有效性研究；③應遵循藥品說明書規范用藥，每次2 U，用2 mL注射用水溶解，靜脈注射；④加強用藥監測，用藥過程中及用藥后10 min內應重點監測。