非臨床數據交換標準SEND的介紹和思考

呂婷 邱明豐

（上海交通大學藥學院 上海 200240）

引言

SEND即Standard for Exchange of Nonclinical Data，非臨床數據轉換標準。美國FDA在2014年12月發布了Providing Regulatory Submissions in Electronic Format —Standardized Study Data（電子格式提交法規申請—標準化試驗數據），此文件中正式提出了非臨床數據的SEND標準。

SEND不是一個獨立的標準，它屬于eCTD的一部分。因此SEND是誕生于當今世界藥物注冊申報電子化的大背景下的。

ICH在2000年發布了CTD（Common Technical Document）通用技術文檔指南。CTD是藥品注冊資料的統一格式，包括藥品質量可控性、安全性和有效性方面內容。2003年發布第一版eCTD指南。eCTD是CTD的電子化形式，是一種更加方便，環保，高效的形式。

從2008年美國FDA采用eCTD開始至今，歐盟、日本、加拿大和澳大利亞等40多個國家/地區也已經實施[1]。

我國雖然還沒有開始實施eCTD，但是藥品的電子申報相比于傳統的紙質申報具有許多顯著的優點，是國際藥品審評的大勢所趨，也是我國藥品審評的發展方向。因此，隨時關注和了解國際電子申報的最新標準是非常有必要的。

1.實施時間表

FDA是在2014年12月17日正式發布的指南，指南明確指出對NDA（New Drug Application），ANDA（Abbreviated New Drug Application）和部分BLA（Biological License Application）申請，在該指南發布后的24個月，即2016年12月17日以后開始的動物試驗必須按照SEND格式提交。對于部分IND（Investigational New Drug）申請，則在發布后36個月即2017年12月17日以后開始的動物試驗必須按照SEND格式提交。

2017年8月FDA宣布接受SENDIG v3.1（非臨床數據轉換標準指導原則3.1版本）。NDA，ANDA和部分BLA申請，在2019年3月以后開始的試驗必須按照SENDIG v3.1的要求提交。對于部分IND申請，在2020年3月以后開始的試驗必須按照SENDIG v3.1提交[2]。

2.政策與法規

藥學研究的數據量是非常龐大的，把這么龐大的數據進行整合本身就是非常復雜的工作。因此關于電子提交和數據轉換的各項法規和指導原則多達幾十個，頁數超過1500頁。本文著重介紹幾個重要的文件。

Providing Regulatory Submissions in Electronic Format—Standardized Study Data（電子格式提交法規申請—標準化試驗數據）。FDA由此文件正式發布了SEND標準。

STUDY DATA TECHNICAL CONFORMANCE GUIDE（試驗數據技術一致性指導原則）。此文件也是由FDA發布的。此指導原則是為如何使用FDA接受的數據標準來提交標準化的試驗數據，提供了說明，建議和一般性考慮。作為上一份文件的補充為企業提供了技術性建議，在IND，NDA，ANDA和BLA的申報中如何以標準形式提交人和動物的試驗數據和相關信息。目的在于加強提交者和FDA審評部門的相互交流。是關于理解SEND非常有參考價值的一份文件[3]。

Study Data Tabulation Model （SDTM v1.5）試驗數據表格樣式，是由臨床數據交換標準協會（CDISC）制定的。此文件定義了提交給法規部門的試驗數據表格化的標準格式[4]。是SEND制定的基礎。

Standard for Exchange of Nonclinical Data Implementation Guide∶ Nonclinical Studies（SENDIG v3.1）非臨床數據轉換標準指導原則，也是由CDISC 制定的。SEND提供了用于提交的非臨床試驗（動物毒理試驗）表格化數據集的組織，結構和格式。SENDIG提供了基于SDTM配置標準表格化數據集的特定的域模式，假定和例證。SEND實施指導原則SENDIGv3.0支持單次給藥的一般毒理試驗，重復給藥的一般毒理試驗和致癌性試驗。SENDIG v3.1補充支持呼吸和心血管安全藥理試驗[5]。

3.SEND的優勢

非臨床試驗可以產出大量數據。一個兩周的毒理試驗可以產生200萬個數據，而一個兩年的長期試驗可以產出50000萬個數據點。傳統的非臨床數據以多個獨立的表格形式存在，審評人員要在上百頁的文件中搜索所需的數據。為了輕松地讀取和審核大量的數據文件，這是FDA制定SEND的初衷。因為SEND格式能把數據整合成SEND數據集，加上可視化的工具可以實現在同一個屏幕上整理和分析各種數據。

然而在FDA發布SEND之前，對于SEND的需求就已經存在。因為傳統形式下，除了FDA審評的困難，委托方在數據的整理，分析，審核和保存方面也有諸多不便。

因此，SEND的出現是由FDA，CDISC，制藥企業，軟件供應商，CRO共同推動的結果。因為大家存在共同的需求，新標準的建立和推行給各方都帶來了便利。

SEND對于審評者提高審評效率的益處顯而易見，同時對于委托方來說，優勢體現在以下幾個方面：

高效：收到的是一個整合的SEND數據集，避免了手動操作的錯誤和風險。能在提交前輕松確認試驗數據和最終報告相匹配。提交的過程更加的平順和安全。

數據分析：可以輕松地分析數據，也可以在不同試驗之間進行對比分析或者與歷史數據進行對照。能夠看出試驗的趨勢或異常，從而盡早地做出正確的決定。

數據保存：一個試驗所有最終只生成一個文件，而不同類型的數據以“域”的形式存在，多個不同的域共同構成了一個數據集。這樣的數據集非常便于保存，大大節省了保存空間。

數據整合：一個非臨床試驗常常會在多個試驗場點共同完成。SEND設定了控制的術語和標準化的格式，如果各個試驗場點都遵循統一的標準，那么不同場點之間的數據整合將會非常簡單。

4.面臨的挑戰

雖然SEND存在很多的優勢，但是一個新標準在實施的時候也必然面對許多的困難和挑戰。

首先，FDA指出如果未使用正確的格式提交非臨床數據，可能直接導致申請被拒。這種結果引起的項目推遲可能錯失良機從而導致巨大的經濟損失。這對于醫藥企業來說是一個重大的風險。

因此，醫藥企業需要評估自己現有的信息系統是否能滿足SEND格式的電子提交，如果不能滿足就要立刻開始尋求解決方案。不管是內部配置相應的系統還是尋找外部合作，都應當早做準備，適應新的標準，降低風險。

其次，關于電子提交的標準和驗證規則是在不斷的變化和更新的。對于醫藥企業來說，持續地關注所有的更新并做出反應是一個很大的負擔。因此，跟專業的軟件提供商或者能提供完整解決方案的CRO合作可能是更加簡單有效的方式。

解決了最初的系統問題，當下最直接的問題是，對于IND的提交，只有2017年12月17日以后開始的一般毒理和致癌性試驗需要按SEND格式提交。而對于每個提交的項目，有多個試驗，有的在要求的范圍內，有的在范圍外。這就需要區分每個試驗的要求，按照正確的格式，存放于正確的文件夾中進行提交。這一點是非常重要的，否則提交可能會被推遲或拒絕。

5.結語

我國雖然還沒有實施eCTD，但是基于全球藥品審評的發展趨勢，可以預見在不久的將來，我們也會跟上全球發展的步伐。同時，國內有越來越多的醫藥企業開始走向國際化，也會面臨在國外進行申報。因此，隨時關注電子數據提交標準的發展并早做準備是非常重要的。