兒童煙霧病腦梗死影響因素分析

王佳，張東，王嶸，趙繼宗，

煙霧病（Moyamoya disease，MMD）常見于兒童和成年女性，兒童煙霧病的發病高峰為5歲，多為缺血型[1-3]。兒童煙霧病常見癥狀為短暫性腦缺血發作（transient ischemic attacks，TIA）及缺血性卒中、癲癇、頭痛等[4]。兒童缺血型煙霧病盡管臨床表現各異，但幾乎所有患兒均有不同程度的血管狹窄和代償性血管生成，目前尚無準確預測患者是否會發生腦梗死的方法。成人煙霧病臨床癥狀及全腦血管造影中腦血管特點之間的關聯已被報道[5]。然而，顱內血管條件及其對兒童MMD腦梗死發生的關系尚未明確。因此，本研究旨在探討兒童缺血型MMD患者不同臨床癥狀與其腦血管條件的關系，闡明小兒煙霧病患者腦梗死發生的影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續選擇2010年1月-2016年12月在首都醫科大學附屬北京天壇醫院就診，符合入選標準的兒童煙霧病患者。

入選標準：①年齡小于15歲；②臨床癥狀、體征、影像學表現符合缺血型煙霧病的診斷[6]；③完成全腦數字減影血管造影（digital subraction angiography，DSA）；④首次診斷為煙霧病。排除出血型煙霧病、煙霧綜合征（Moyamoya syndrome，MMS）及臨床、影像資料不全的患者。

入選患者分為梗死組和非梗死組。梗死組患者有腦缺血臨床表現以及計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示腦梗死；非梗死組患者無腦梗死影像學表現。

收集患者的基本臨床資料，如年齡、性別、高血壓[7]或服用抗高血壓藥物史、糖尿病[8]或服用降糖藥物史、臨床癥狀等。

1.2 影像學分析 DSA采用西門子公司數字造影機，行雙側頸內動脈、雙側頸外動脈及雙側椎動脈選擇性血管造影，采集包括動脈期、實質期、靜脈期及靜脈竇期正側位圖片。CT和MRI檢查均在腦血管造影前1個月內進行。CT采集矩陣320×320或512×512，厚度8～10 mm，掃描平面平行于眶耳線。MRI采用Siemens Magnetom 3.0T MRI儀，包括彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）和液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）等序列。上述圖像由兩名高年資放射科醫師盲法評價，并達成一致。

缺血性病變陽性判斷：局灶性神經功能缺損癥狀伴有DWI圖像證實的缺血性損傷。TIA的診斷要求無梗死的影像學證據[9]。DWI陰性的TIA或出血不被認為是再發梗死。

腦血管狹窄的分期：對DSA圖像根據Suzuki & Takaku標準[10]對腦血管狹窄度進行分期，共4期：①正常：無血管閉塞性改變，皮質支正常；②輕度：顱內血管狹窄（狹窄小于50%）、遠端皮質支相對正常，伴或不伴輕微煙霧血管形成；③重度：顱內血管超過50%狹窄且伴有典型的煙霧血管；④閉塞：顱內血管閉塞，無可見的皮質支。

1.3 統計學方法 對計量資料進行正態檢驗，符合正態分布采用（表示，非正態分布用中位數和四分位數表示；計數資料用率表示。組間計數資料差異性比較采用χ2檢驗、兩獨立樣本t檢驗，等級資料用Mann-WhitneyU檢驗。選擇單因素分析P＜0.05的變量，進行多因素分析腦梗死的影響因素。P＜0.05為差異有顯著性。所有統計分析均采用SPSS 19.0軟件進行。

2 結果

2.1 基本資料 共210例患者確診為兒童MMD，排除不完整的影像學資料（21例），出血（9例）和煙霧綜合征（4例），最后入組176例，起病年齡2～14歲，平均年齡為（9.28±2.90）歲。男性89例，女性87例。腦梗死組80例（45.5%），缺血無梗死組96例（55.2%）。發病高峰在6～7歲（41例，23.3%），腦梗死組發病高峰為12～13歲（22例，27.5%），對照組為6～7歲（25例，26.0%）。

176例患者中最常見的首發癥狀是局限性神經功能缺損（52.3%）、癲癇發作（39.2%）和發作性頭痛（8.5%）。168例（96.0%）患者確診時改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評分＜3。Suzuki & Takaku分期3期（38.4%）和4期（35.2%）患者居多。血管造影顯示3%的患者合并動脈瘤。

梗死組中，男性患者35例，女性49例；非梗死組男性患者54例，女性42例。梗死組男性比例顯著低于非梗死組。在352個半球中，腦梗死組Suzuki & Takaku 1期7例，2期8例，3期66例，4期59例，5期19例，6期1例；對照組1期11例，2期16例，3期69例，4期65例，5期30例，6期1例。兩組分期無顯著性差異。兩組臨床癥狀相較，腦梗死組多表現為四肢無力、感覺變化和言語障礙等缺血性癥狀；對照組多為癲癇發作和頭痛。患者確診時的mRS評分在對照組較低（表1）。

2.2 影像學特征 腦梗死組80例涉及160個半球，對照組96例涉及192個半球。DSA顯示所有患者都有不同程度的腦血管閉塞或狹窄（圖1），包括大腦前動脈（anterior carotid artery，ACA）、大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）和頸內動脈（internal carotid artery，ICA）。但多數患者大腦后動脈（posterior carotid artery，PCA）是正常的。另外，所有患者都出現不同程度的煙霧病側支血管代償，代償血管包括脈絡膜后動脈、后交通動脈和軟腦膜動脈。

梗死組ACA、MCA和ICA狹窄的患者比例顯著多于非梗死組。梗死組更常出現軟腦膜動脈（pial artery）、脈絡膜后動脈（posterior choroidal artery）、后交通動脈（posterior communicating artery）、眼動脈（ophthalmic artery）、顳淺動脈（superficial temporal artery）與腦膜中動脈（middle meningeal artery）代償（表2）。

多因素回歸分析顯示頸內動脈狹窄[比值比（odds ratio，OR）6.945，95%置信區間（confidence interval，CI）1.406～34.302，P=0.017）、脈絡膜后動脈代償（OR0.780，95%CI0.078～0.324，P=0.000）、后交通動脈代償（OR3.288，95%CI1.521～7.111，P=0.002）與腦梗死發生獨立相關（表3）。

圖1 典型缺血型煙霧病影像表現

表2 兒童缺血型煙霧病的影像學特征

表3 腦梗死的多因素logistic回歸分析

3 討論

本研究表明，兒童MMD中腦梗死的發生更常見于女童，好發年齡為6～7歲，其中，腦梗死組的好發年齡為12～13歲，對照組為6～7歲。這種好發年齡的差異可能與煙霧病血管慢性進行性狹窄，從TIA進展到腦梗死的過程有關。ICA閉塞以及側支循環代償與兒童缺血型MMD患者腦梗死發生有關。ICA狹窄程度是腦梗死發生的危險因素。

MMD是一種罕見的顱內血管病變，目前病因尚未明確，但兒童煙霧病與成人的臨床表現、影像學特征等存在差異。與成人相比，兒童煙霧病的異常血管網更廣泛，且以雙側為主[11]。有研究表明，兒童缺血型MMD的發病和大多數缺血表現可能與ICA和PCA的重度狹窄或閉塞有關[12]。本研究發現ICA狹窄在腦梗死組更多見，與對照組有統計學差異且與腦梗死發生獨立相關；而PCA的狹窄程度在兩組間無顯著差異，與之前研究結果不一致[13]。隨著煙霧病患者頸內動脈遠端進行性狹窄，腦血流下降，側支循環以代償腦缺血。煙霧病血流重建情況復雜，因個體而異，單純PCA的狹窄或閉塞并不能反映腦血流整體情況和預測腦梗死發生。

有研究表明，脈絡膜前動脈和后交通動脈擴張或代償性增生是兒童缺血型MMD的獨立危險因素[14]。在本研究中，我們發現軟腦膜動脈、脈絡膜后動脈、眼動脈、顳淺動脈與腦膜中動脈的代償性增生在缺血側半球更常見。脈絡膜后動脈、后交通動脈與腦梗死發生獨立相關。在腦缺血的刺激下，顱外血管（眼動脈、腦膜中動脈和顳淺動脈）及后循環動脈代償性增生。側支循環代償在一定程度上可緩解腦供血不足，但不能阻止腦梗死的發生。可見，對于缺血型煙霧病患者仍有必要早期干預治療。

本研究中，Suzuki分期在腦梗死組和對照組間無顯著性差異。Suzuki分期依據顱內血管狹窄程度和煙霧血管生成情況。我們發現煙霧血管生成在腦梗死組（90.5%）和對照組（89.7%）中都很常見。由此推測煙霧血管生成情況不影響腦梗死的發生，顱內血管狹窄程度對于腦梗死發生的預測優于Suzuki分期。與之前的研究[15]相一致的是側支循環的形成在缺血型MMD中是一種保護性代償機制，但不足以預防腦梗死的發生。側支循環代償情況在一定程度上反映了腦缺血程度，但無法預測腦梗死的發生。

本研究分析了兒童缺血型煙霧病腦梗死發生的危險因素，但未對腦梗死進行分類，無法從病因學上進一步分析顱內血管狹窄及側支循環代償與腦梗死發生的關系。煙霧病涉及顱內血管狹窄、顱底血管網生成及側支循環代償等復雜的血流重建網，與兒童的遺傳、發育相關，需要綜合分析、早期干預、制定個體化治療方案，以避免腦梗死的發生。

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