脂蛋白相關磷脂酶A2水平、微栓子信號與大動脈粥樣硬化型急性腦梗死患者短期預后的關系

李 丹， 李 嘉， 黃懷宇， 汪 芳， 楊家偉

腦梗死是臨床上嚴重影響患者健康的一類疾病，致殘率高，對其發生、發展、預后的評估對于臨床治療有指導意義。動脈粥樣硬化是腦梗死發病的主要原因，其發生是一種復雜的炎癥和氧化應激過程[1]，近來發現血漿脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2)是與心腦血管疾病相關的炎性標志物，參與了動脈粥樣硬化的發生過程[2]，微栓子信號(micro embolic signals,MES)是腦梗死的獨立危險因素[3]，有效的干預微栓子對疾病的預后尤為重要。

基于此，本研究以大動脈粥樣硬化型急性腦梗死住院患者為研究對象，探討其Lp-PLA2水平、MES與短期預后的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 募集2016年1月-2017年6月在我院神經內科住院的238例急性腦梗死患者，所有患者均符合2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南的診斷標準[4]。納入標準：(1)發病72 h內入院；(2)經頭部CT和/或MRI確診為前循環供血區的大動脈粥樣硬化型腦梗死；(3)首次發病，或有腦卒中病史，但未遺留明顯后遺癥；(4)顳窗透聲良好，能配合MES監測。排除標準：(1)由栓塞、血管炎和夾層等引起的非動脈粥樣硬化性腦梗死；(2)后循環梗死；(3)出血性梗死；(4)有腦卒中病史，且遺留明顯神經功能缺損；(5)顳窗透聲不良，不能配合MES監測；(6)合并惡性腫瘤者。

1.2 研究方法

1.2.1 血液指標檢測 患者于住院第2天早晨空腹抽取靜脈血3 ml，室溫下凝固20 min，3000 r/min離心15 min，收集上清液放于-80 ℃冰箱保存，為減少批間和測量誤差，待所有標本采集后一次性檢驗，按照試劑盒說明應用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測標本中Lp-PLA2水平。同時由我院檢驗科完成常規血生化指標檢測。

1.2.2 MES監測 選用德國DWL公司生產的Embo-dop型經顱多普勒超聲(transcranial Doppler,TCD)檢測儀，自帶栓子狗自動監測軟件，于患者入院24 h內進行MES監測。安靜狀態下，用常規探頭分別探測患者顱內、外血管，透過顳窗探及大腦中動脈后，用500 MarcTCD固定頭架，固定2 MHz探頭，在大腦中動脈起始段或其狹窄遠端監測30 min。為使背景信號均一并突出栓子信號，盡量降低增益及發射功率，取樣容積為9 mm，掃描速度為6 s，信號弱時以頻譜清晰為準。由同一個經過系統培訓的醫師監測全部過程，關注頻譜改變,監聽聲頻信號，結合栓子監測系統記錄下的栓子數目、信號強度、持續時間及位置，排除干擾和偽差，信號診斷符合第九屆國際腦血流動力學會議制定的標準[5]。

1.2.3 資料收集 收集所有患者的臨床資料，如年齡、性別、高血壓、糖尿病、煙酒史、既往卒中史等，常規檢測空腹血糖、血脂、尿酸等血生化指標。選用美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)判定患者入院時病情嚴重程度，短期預后為患者發病14 d時的結局狀態(對于不足14 d的患者在14 d進行電話隨訪)，依據改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)評分判定預后，將患者分為預后良好組(0～2分)和預后不良組(>2分)。

2 結 果

2.1 預后良好組與預后不良組的人口統計學和臨床資料比較 研究期間共納入238例大動脈粥樣硬化型腦梗死患者，其中176例患者發病14 d時預后良好，62例預后不良。預后良好組與預后不良組之間的性別、高血壓率、糖尿病率、尿酸、入院時NIHSS評分、住院時間存在統計學差異(均P<0.05)，其他人口統計學和臨床資料均無統計學差異(見表1)。

2.2 Lp-PLA2和MES基線情況 預后不良組的Lp-PLA2水平、MES陽性率均高于預后良好組，差異有統計學意義(均P<0.05)(見表2)。NL/NM、NL/IM、IL/NM和IL/IM組預后不良的發生率差異有統計學意義(均P<0.05)(見表3)。

2.3 Lp-PLA2/MES與急性腦梗死短期預后的關系 以NL/NM組作為參比，進行非條件Logistic回歸分析，在未調整其他因素的情況下，IL/NM和IL/IM組預后不良的危險性分別是參比組的3.387和7.000倍(P<0.05)，NL/IM組與參比組相比無統計學差異。調整性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、既往卒中、冠心病、高血脂、尿酸、入院NIHSS評分以及住院時間后，NL/IM、IL/NM和IL/IM組預后不良的OR值(95%CI)分別為0.719(0.112～4.627)、4.687(1.506～14.588)和14.868(3.373～65.538)(見表4)。

表1 兩組的臨床資料比較

與預后良好組比較*P<0.05

表2 兩組的脂蛋白磷脂酶A2/微栓子信號的基線情況

與預后良好組比較*P<0.05

表3 急性腦梗死患者脂蛋白磷脂酶A2/微栓子信號分組情況[n(%)]

NL/NM、NL/IM、IL/NM和IL/IM 4組預后不良的發生率差異比較*P<0.05,NL/NM為Lp-PLA2正常、MES陰性組；NL/IM為Lp-PLA2正常、MES陽性組；IL/NM為Lp-PLA2升高、MES陰性組；IL/IM為Lp-PLA2升高、MES陽性組

表4 脂蛋白磷脂酶A2/微栓子信號與急性腦梗死短期預后的關系

3 討 論

動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中發病的主要原因，其發生過程中，機體產生多種炎癥因子誘發炎癥反應以及氧化應激反應，這些炎癥因子也和缺血性腦卒中的預后有一定關系，如超敏C反應蛋白、白細胞[7]等，近年來，Lp-PLA2在缺血性腦血管病中的作用越來越受重視[8]，本研究擬探討Lp-PLA2及微栓子信號對大動脈粥樣硬化型急性腦梗死患者短期預后的影響。

Lp-PLA2是一種由巨噬細胞和泡沫細胞等在炎癥刺激下產生和分泌的一種磷脂酶，其催化產生的促炎性物質參與了動脈粥樣硬化的起始、形成、發展及斑塊破裂的各個階段。研究顯示，Lp-PLA2是缺血性腦血管病風險預測的一個獨立危險因素，對健康人群長期進展為腦梗死的風險[9]、首次腦梗死發作后再發的風險[10]、短暫性腦缺血的預后[11]及進展性腦梗死的發生[12]均有一定預測價值。Delgado等[13]對133例靜脈溶栓患者進行了Lp-PLA2水平測定，發現Lp-PLA2低水平組溶栓后血管再通率高于高水平組，溶栓后血管未完全再通者的Lp-PLA2水平較完全再通者高，提示Lp-PLA2可作為血管閉塞的預測因子，而血管再通率與患者的預后息息相關，因此Lp-PLA2對患者預后的判斷也可能存在預測價值。本研究發現預后不良的急性腦梗死患者血漿Lp-PLA2水平明顯高于預后良好的患者，調整性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、卒中史、冠心病、高血脂、尿酸、入院NIHSS評分、住院時間等因素后，Lp-PLA2升高的患者預后不良的危險是正常組的4.687倍，提示Lp-PLA2水平是急性腦梗死患者短期預后不良的危險因素，能夠預測急性腦梗死患者的短期預后。

微栓子是血流中超出正常紅細胞的成分，頸內動脈系統檢測到的MES可能是由于動脈狹窄處血流迅速，動脈粥樣硬化斑塊受到的切應力較大，加上高速血流及湍流、渦流的沖擊，導致其破碎、掉落形成[14]。研究結果表明，MES與短暫性腦缺血發作、腦梗死的復發有關，但腦梗死急性期的MES監測陽性并不能提示預后不良[15,16]，與本研究結果一致。同時，本研究發現僅Lp-PLA2升高的患者預后不良的危險為正常組的4.687倍，而Lp-PLA2升高伴有MES陽性的患者為正常組的14.868倍，MES陽性顯著放大了高水平Lp-PLA2對發生短期預后不良的作用，其機制可能與動脈粥樣硬化形成過程中復雜的炎癥反應有關。有研究表明，Lp-PLA2主要產生在動脈粥樣硬化斑塊內的壞死核心和凋亡的巨噬細胞內，而在正常的血管壁周圍沒有表達，Lp-PLA2可以誘導產生炎癥介質，通過與動脈粥樣硬化斑塊的部分炎癥細胞的正反饋作用，促進動脈粥樣硬化壞死中心擴大[17]。若動脈粥樣硬化斑塊的壞死中心擴大，則提示該斑塊穩定性較差，更易破碎掉落形成微栓子。研究證實Lp-PLA2與微栓子呈正相關，MES陽性組的Lp-PLA2水平較MES陰性組明顯升高。因而可以推斷MES陽性患者動脈粥樣硬化形成過程中的炎癥反應更加劇烈，Lp-PLA2表達進一步升高，從而導致了血栓形成及缺血事件的發生。Lp-PLA2升高伴有MES陽性的急性腦梗死患者發生預后不良的危險進一步升高。

本研究尚存在一定的局限性。首先，因條件所限，研究僅限于發病14 d時的短期預后情況，對于急性腦梗死患者的長期預后仍需進一步隨訪研究。其次，本研究納入的病例數有限，仍需大規模多中心臨床試驗進一步驗證結果的可靠性。此外，本研究僅發現Lp-PLA2升高伴有MES陽性是急性腦梗死患者短期預后不良的危險因素，但對該因素進行干預能否改善患者預后，仍有待進一步研究。

綜上所述，Lp-PLA2是急性腦梗死短期預后不良的獨立危險因素，MES陽性顯著放大了高水平Lp-PLA2對發生短期預后不良的作用。Lp-PLA2/MES是大動脈粥樣硬化型急性腦梗死短期預后不良的預測指標，有助于臨床醫師判斷患者的短期預后，在住院期間及時進行干預，以降低患者致殘率，提高生活質量。

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