4例進行性核上性麻痹的臨床特征分析

魏 丹， 劉金玲， 滕軍放

進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)是一種較為常見的非典型帕金森綜合征，文獻報道日本的患病率為2～17/10萬，高于歐美的3.1～6.5/10萬的患病率，而我國目前尚無確切的流行病學資料。

進行性核上性麻痹中位發病年齡是65.9歲[1](IOR 60.6～70)，平均病程為5～9 y。其特征性的臨床表現是發病早期姿勢不穩而反復跌倒、軸性肢體強直、運動遲緩、垂直性凝視麻痹、假性球麻痹所致的構音障礙及吞咽困難、皮質下癡呆、睡眠節律紊亂以及對左旋多巴反應差等。大多為散發，與tau蛋白在腦內的過度磷酸化及不同部位的聚集有關，屬于tau蛋白病范疇，其病因尚不明確，診斷主要依靠臨床表現和磁共振特征，治療多為對癥處理，因此早期診斷顯得尤為重要。現將我科收治的4例進行性核上性麻痹進行全面的臨床分析，旨在提高神經科醫師對其的診斷。

1 臨床資料

病例1，患者，男性，66歲，以“身體前傾、走路不穩2 y余，加重伴言語不清3 m”為主訴入院。2 y前，無明顯誘因出現走路不穩，身體前傾，騎自行車時向一側摔倒，就診于當地醫院診斷為“帕金森病”，給予“美多芭1/2片tid”口服，癥狀進行性加重。半年前，出現不能轉身，起立時不能行走，言語含糊，后在我院門診規律復查，規律用藥，現口服“美多芭3/4片tid,鹽酸金剛烷胺2粒tid”，癥狀未見明顯緩解。3 m前上述癥狀加重，伴言語不利，吐字不清。為進一步診治來我院，門診以“帕金森疊加綜合征”收入我科。神經科查體：神志清，精神可，言語不利，動作遲緩，眼球各方向運動充分，四肢肌力肌張力正常，腱反射亢進，雙側巴氏征陰性，走“一”字不能，凍結步態，抬腳后走路可，以一側為軸轉身，向后跌倒，雙上肢聯帶動作缺乏，小字征陰性。簡易精神狀況檢查量表(MMSE)評分25分。頭部磁共振顯示(見圖1)：輕度老年性腦萎縮，中腦軸位示“米老鼠征”，正中矢狀位中腦被蓋部萎縮呈“蜂鳥征”。

病例2，患者，男性，70歲，以“反應遲鈍、行走不穩4 y，加重1 y”為主訴入院。4 y前逐漸出現反應遲鈍，記憶力減退，行走不穩,易向后傾倒，伴頸部僵硬、行為異常、言語錯亂、迷路等癥狀，生活不能自理，1 y前癥狀加重，不能自己行走，四肢僵硬，吞咽困難，逐漸消瘦。為求進一步診治來我院，門診以“帕金森綜合征”為診斷收入我科。神經查體：意識清，反應遲鈍，言語不能，高級智能活動檢查不能配合，頸部僵硬后仰，雙眼球水平運動充分，垂直運動不配合，雙上肢肌力正常，雙下肢肌力4級，四肢肌張力增強，腱反射增強，巴氏征陽性，余檢查不能配合。外院簡易精神狀況檢查量表(MMSE)評分26分(4 y前)，頭部磁共振示(見圖2)：正中矢狀位示“蜂鳥征”。予美多芭治療，癥狀無明顯改善。

病例3，患者，男性，67歲，以“言語不清、行走不穩3 y，加重3 m”為主訴入院；3 y前無明顯誘因出現言語不清，飲水嗆咳，行走不穩，行走時容易向后摔倒，伴夜間睡眠時尖叫，肢體不自主運動，在當地醫院門診診斷為輕度腦萎縮、高血壓病、睡眠呼吸間歇綜合征，睡眠時給予呼吸機佩戴治療，因佩戴呼吸機不適應，基本未應用，目前癥狀仍存在，間斷口服藥物治療，治療后效果差，3個月前患者上述癥狀加重，行走時向后摔倒頻繁，查頭部MRI示：腦梗死、腦萎縮，診斷為帕金森病，給予阿司匹林腸溶片、美多芭口服，治療效果差。為求進一步治療來我院，門診以“帕金森疊加綜合征”收住入院。神經查體：意識清楚，語言不清，記憶力、理解力、計算力尚可；眼球位置居中，上視、下視運動不能，咽反射存在，飲水嗆咳，伸舌充分，舌尖位置稍偏左，無舌肌萎縮及肌束震顫。四肢肌張力增強。四肢肌力5-級。Romberg征陰性。無不自主運動，蹣跚步態，走“一”字不穩。病理征陰性。頭部磁共振示：老年性腦萎縮，正中矢狀位示“蜂鳥征”(見圖3)。

病例4，患者，女性，85歲，以“肢體僵硬、言語不能4 y”為主訴來我科門診就診。4 y前逐漸出現姿勢不穩、肢體僵硬、頸部強直后仰、吞咽困難、言語不能等癥狀，病情進展，不能行走，輪椅推入我科門診。神經查體：神志清，言語不能，眼球上下凝視麻痹，頸部強直，四肢肌張力增高，肌力4級，病理征陰性。外院頭部磁共振示：老年性腦萎縮，中腦軸位示“米老鼠征”，正中矢狀位示“蜂鳥征”。

綜上可見，4例患者發病年齡均大于63歲，早期姿勢不穩是共同表現，反復跌倒、眼球凝視麻痹是進行性核上性麻痹最常見的臨床表現，其他臨床特征還有軸性肌強直、步態異常、假性球麻痹認知障礙等。

圖1 病例1可見中腦橫斷面“米老鼠征”和正中矢狀位“蜂鳥征”

圖2 病例2可見中腦橫斷面“米老鼠征”和正中矢狀位“蜂鳥征”

圖3 病例3可見中腦橫斷面“牽牛花征”和正中矢狀位“蜂鳥征”

2 討 論

1964年Steele、Richardson及Olszeski首次對進行性核上性麻痹進行了病理特征的描述，稱為理查森綜合征。隨著研究的深入，PSP的臨床表現變異性很大，目前進行性核上性麻痹被分為7種臨床表型，包括常見的PSP理查森型(PSP-Rixhardson’syndrome,PSP-RS)、PSP帕金森綜合征型(PSP-Parkinsonism,PSP-P)及少見的PSP純少動伴凍結步態型、PSP皮質基底節綜合征型、PSP非流利變異型原發性進行性失語、PSP小腦共濟失調型、PSP行為變異型額顳葉癡呆。

PSP是一種tau蛋白病(taupathy)，病理上可見丘腦底核、腦干(尤其是中腦被蓋部)以及小腦上腳萎縮、黑質脫色等表現，鏡下可見在基底節、間腦和腦干有tau蛋白病理性聚集形成的神經元纖維纏結、線性神經纖維網結構、叢狀星形細胞以及少突膠質細胞螺旋小體等結構[2～4]。PSP的各種臨床變異型反映了病理性tau蛋白不同的解剖分布，但是它們與理查森型在組織病理學、生化學、遺傳學方面具有共同的特征。

PSP特征性的臨床表現為垂直核上性眼肌麻痹、嚴重的姿勢不穩伴早起跌倒、假性球麻痹、中軸性肌張力增高、對稱性多巴對抗的運動不能及認知功能障礙等。國外的人口統計學資料顯示，本病的發病年齡是61～67.2歲，性別無明顯差異。也有認為PSP男性患者中更常見[5]，進行性核上性麻痹的診斷時間通常在發病2.2～4.7 y，從發病到死亡病程約7 y。因此神經科醫師只有很短的時間去治療甚至延緩病情進展及治療并發癥。早期診斷就顯得尤為重要。

盡管未被納入我國診斷標準，前驅型PSP階段現被廣泛提及，此階段是指雖無臨床癥狀但有高度發展為進行性核上性麻痹的風險，這個階段的神經病理改變只能在尸檢時確認，在一項基于社區的尸檢研究中，233人中有5人有PSP神經病理改變[6]，另有兩項類似的研究。這表明，PSP的發病率應高于流行病學數據，同樣也說明，有一部分前驅型PSP最終未發展為臨床階段。

在發病早期，運動癥狀是最頻繁描述的，主要表現為姿勢不穩，反復跌倒，不對稱起病只有11.6%[7]。有文章認為，早期出現精神心理癥狀有44.2%，但我科收治的4例病例中，只有1例有明確的精神心理問題，低于此比例，不能排除醫師及親屬對精神心理問題的忽視，尤其是其他更嚴重的癥狀更易被關注，因此也提醒神經科醫師進行全面細致的神經系統查體，當患者不能配合時，詳盡的病史顯得尤為重要。姿勢不穩和反復跌倒更多見于病程1 y內，進行性核上性麻痹多表現為向后跌倒，這可能是由于眼-前庭功能障礙、軀干僵直、轉身時不便重疊導致。有別于帕金森病背馱姿勢，PSP呈典型的軸性肌強直，主要表現為身體筆直伴頸后仰的特殊體姿(如病例2、4)。在發病早期，眼球凝視麻痹比較少見，多在病程2 y后出現，病例1發病2 y余無眼球凝視麻痹，因此被一直誤診為帕金森病。假性球麻痹常見構音障礙、吞咽困難、咽反射亢進等，其發生常常先于凝視麻痹。還可伴腱反射亢進、巴氏征陽性等表現。PSP的認知功能障礙以皮質下癡呆為特征[3]，表現為健忘、思維緩慢、抑郁以及執行功能減退。PSP的步態異常主要表現為凍結步態，這個特征可以和其他類型的神經退行性疾病鑒別，是PSP早期診斷的一個重要標志。當前研究顯示，PSP患者的凍結步態有3種表現形式：(1)伴或不伴對稱性帕金森癥狀的凍結步態；(2)所有首次主訴有凍結步態的PSP患者至少有另外一種核心癥狀；(3)凍結步態不僅僅見于PSP[8～11]。

有研究發現，較晚的發病年齡，早期出現的吞咽困難，認知障礙和行為不能，預示著進行性核上性麻痹更短的生存期[7]，尤其是典型的理查森型[12]。相較于其他類型的神經退行性疾病，PSP晚期更容易出現行為不能，超過一半的患者在發病4 y后會發展為行為不能，無自主行為能力，依賴輪椅及他人照顧，極大的增加了家庭負擔，我們收治的病例2與病例4即是如此。

進行性核上性麻痹以病理診斷為“金標準”，尚缺乏客觀的臨床生物學標志。目前，對臨床診斷的PSP，除典型癥狀外，還需要磁共振特征性的表現。即正中矢狀位T1WI MRI：(1)表現為以中腦萎縮為主的特征性征象：中腦被蓋上緣平坦及蜂鳥征；(2)核磁共振帕金森綜合征指數(magnetic resonance parkinsonism index,MRPI)=腦橋與中腦面積比值×小腦中腳/小腦上腳寬度比值>13.55；(3)中腦和腦橋長軸的垂直線比值<0.52或中腦長軸垂直線<9.35 mm[13]。

4例病例中，頭部磁共振正中矢狀位T1WI MRI均表現為典型的蜂鳥征(hummingbird sign)，即中腦頂蓋、被蓋部萎縮明顯，中腦嘴變尖，使中腦、腦橋和小腦整體上形似“蜂鳥”(見圖1～圖3)。在中腦橫斷面上見腳尖池變寬、導水管擴張、中腦前后徑變短，呈“米老鼠征(mickey mouse sign)”(見圖1、圖2)，同時，由于中腦被蓋部外側緣凹陷，也可表現為“牽牛花征(morning glory flower signs)”(見圖3)[14]。

近年來，各種先進的MRI檢測技術如磁共振彌散張量成像(DTI)、彌散張量顯微成像跟蹤技術(DTT)、基于體素的MRI形態測量法(VBM)及功能磁共振(fMRI)等已經開始應用于PSP以及其他運動障礙疾病的診斷和鑒別診斷中[15]。另外，18FDG-PET顯示，PSP患者的額葉大腦皮質、尾狀核、中腦、丘腦基礎代謝率減退[16]。但由于價格昂貴，目前臨床應用仍不廣泛。

PSP目前仍無特殊有效治療，臨床上，醫生一般根據經驗，給予個體化治療。PSP涉及多種神經遞質受損，采用神經遞質替代療法是臨床治療的基礎，美多芭是常用藥物，但PSP-RS對多巴反應效果差。近年來，隨著對PSP發病機制研究的深入探討，一些新的治療藥物，如線粒體功能穩定藥物、tau蛋白激酶抑制劑、tau蛋白聚集抑制劑以及微管穩定劑等正在研發或已開始臨床試用[17]。PSP后期主要為對癥治療及康復功能鍛煉以改善生存質量，延長生存時間。

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