以脊髓病變為主癥的神經型布氏桿菌病3例病例分析

李 燕， 楊 宇， 楊 光， 李 秋， 陳嘉峰， 張海寧

布氏桿菌病是一種人畜共患的傳染-變態反應性疾病，可累及全身多系統，若累及神經系統則稱為神經型布氏桿菌病(neurobrucellosis，NB)。NB發病率較低，主要為腦膜炎，脊髓炎相對少見，又因其缺乏特異性，給臨床診斷帶來困難，易漏診、誤診。現將我院神經內科2005年-2017年收治的3例以脊髓病變為主癥的NB報道如下。

1 臨床資料

例1,男性，55歲，因“腹脹、尿痛、肢體無力、走路不穩2 m，加重1 w”入院，患者于2 m前無明顯誘因出現腹脹、尿痛，病程中間斷性周身乏力、腰痛，有肢體無力，走直線不能，無發熱，1 w前上述癥狀加重。查體：四肢肌力4級，關節位置覺差，輪替試驗差，Romberg征陽性,痛覺查體平面不確切。輔助檢查：胸椎MRI平掃：頸6-胸12椎體水平脊髓內長T1、長T2異常信號，壓脂像呈高信號(見圖1)。胸椎MRI增強：頸7-胸10椎體水平脊髓后緣異常強化影(見圖2)。血布魯氏菌平板凝集試驗：弱陽性，布魯氏菌試管凝集試驗：1∶100，血常規、腫瘤標志物、風濕免疫、結核、微生物等相關血液檢驗未見異常。腰穿：壓力200 mmH2O，微黃透明，蛋白3.1 g/L(0.15～0.45 g/L)，葡萄糖2.46 mmol/L(2.3～4.1 mmol/L)，氯115 mmol/L(119～129 mmol/L)，潘氏反應()，白細胞81×106/L(0～8/L)，96%淋巴細胞，4%單核細胞，免疫球蛋白lgG 248 mg/L(0～34 mg/L)，CSF布魯氏菌PCR定量、培養陰性，結核抗體、TORCH病毒抗體陰性，寡克隆帶和AQP4陰性。進一步追問病史，其子家中養羊，診斷為NB。抗布病及激素治療1 w后復查腰穿：壓力150 mmH2O，微黃透明，蛋白2.17 g/L，葡萄糖4.27 mmol/L，氯125.3 mmol/L ，潘氏反應()，白細胞260×106/L，96%淋巴細胞，4%單核細胞。出院后于當地醫院繼續抗布病治療，治療23 d后血布氏桿菌轉陰，腰穿：壓力不詳，微黃透明，蛋白1.3 g/L，葡萄糖2.95 mmol/L，氯118 mmol/L，潘氏反應(+)，白細胞68×106/L，84%淋巴細胞，16%中性粒細胞。治療44 d復查胸椎MRI平掃：胸4-11椎體水平脊髓內可疑異常信號(見圖3)，與上次胸椎MRI相比異常信號明顯減少。電話隨訪，現患者行走正常，排尿正常，偶有腹脹，已正常上班。

例2,男，25歲，因“左側肢體麻木伴無力4.5 m，雙下肢無力9 d”入院。患者于入院4個半月前無明顯誘因出現左側肢體麻木(呈蟻走感)、活動不靈，病情逐漸進展，入院前9 d出現雙下肢無力，不能站立，并出現尿、便失禁。病程中發熱及夜間盜汗，間斷性腰背部疼痛，體溫最高達39.7 ℃。既往曾診斷為布氏桿菌病，中藥治療后血布氏桿菌轉陰，家中養羊。入院查體：雙上肢腱反射減弱，雙下肢肌力0級，腱反射消失，雙側Babinski征、Chaddock征陽性，T6水平以下感覺消失，項強4橫指。輔助檢查：胸椎MRI平掃：胸2-11椎體水平脊髓內條狀長T1、長T2異常信號，壓脂像呈高信號。胸椎MRI增強：胸1-12椎體水平脊膜增厚并強化，胸6-11椎體水平脊髓及椎管內異常強化信號，考慮炎癥可能性大。腰椎MRI平掃：胸11、12椎體水平脊髓內長T1、長T2異常信號，壓脂像呈高信號。腰椎MRI增強：胸11、12椎體水平脊髓及椎管內異常強化影及所示腰骶椎水平脊膜增厚并強化，考慮炎癥可能性大。血清布氏桿菌平板凝集試驗：陽性，血清布氏桿菌試管凝集試驗:1∶200，布氏桿菌定量PCR(血+腦脊液):弱陽性。結核抗體、結核T斑點(血+腦脊液)陰性，余血液相關檢查指標均未見明顯異常。腰穿：壓力200 mmH2O，蛋白37.2 g/L(呈膠凍狀)，葡萄糖4.8 mmol/L，氯98.8 mmol/L，潘氏反應()，免疫球蛋白lgG 53.1 mg/L，白細胞310×106/L，60%淋巴細胞，40%嗜中性粒細胞，CSF細菌、真菌、結核菌涂片及培養陰性，診斷為NB。抗布病及激素治療10 d后復查腰穿：壓力150 mmH2O，蛋白54.2 g/L，糖5.4 mmol/L，氯107.9 mmol/L，白細胞62×106/L，94%淋巴細胞，6%單核細胞。出院后電話隨訪，患者服用藥物1 y，復查血布氏桿菌凝集試驗、布氏桿菌PCR定量(血+腦脊液)為陰性。出院后康復治療5 m后可正常行走、干農活，無感覺障礙，尿便正常，大約1年半后患者再次出現肢體無力，需拄雙拐行走，雙下肢痛溫覺減退。

例3,男，17歲，因“腰背部疼痛、雙下肢無力9 d，排尿困難7 d”入院。患者于入院前9 d無明顯誘因出現雙下肢及腰背部疼痛，伴雙下肢無力，呈持續性，入院前7 d出現排尿困難，入院前3 d病情加重。病程中有發熱、乏力，最高體溫達38.5 ℃。既往羊、鹿接觸史(家中養羊、鹿)。入院查體：雙下肢肌力0級，肌張力減低，腱反射未引出，T10以下痛溫覺減退，關節位置覺差，項強3橫指。輔助檢查：頸椎MRI平掃：頸2-6椎體水平脊髓內稍長T1、長T2異常信號，壓脂像呈高信號，考慮脊髓炎可能性。胸椎MRI平掃：胸3-12椎體水平脊髓內節段性稍長T1、長T2異常信號，壓脂像呈高信號，考慮脊髓炎可能性(見圖4)。腰椎MRI平掃：L1水平脊髓形態及信號改變，考慮脊髓炎可能性。血布魯氏菌平板凝集試驗陰性，布魯氏菌試管凝集試驗1∶25，血布魯氏菌PCR定量28000 copice/μl，TORCH病毒抗體、結核抗體、結核T斑點(血+腦脊液)均陰性。腰穿：壓力150 mmH2O，蛋白1.37 g/L，糖正常，氯135.9 mmol/L，潘氏反應(+)，白細胞408×106/L，96%淋巴細胞，3%嗜中性粒細胞，1%單核細胞，免疫球蛋白lgG 164 mg/L，診斷為NB。抗布病及激素治療13 d后復查腰穿：壓力110 mmH2O，蛋白0.65 g/L，氯131.7 mmol/L，白細胞21×106/L，免疫球蛋白lgG72.8 mg/L。治療2 m后復查胸椎MRI平掃：未見異常信號。出院后電話隨訪，患者服用藥物半年，肢體肌力5級，無感覺障礙，排尿恢復正常，已正常上學。

2 討 論

布氏桿菌是一種微小的革蘭陰性胞內寄生菌，根據其對宿主的嗜好性可分為豬、牛、羊、犬、綿羊附睪、沙林鼠種布魯氏菌6個種及20 個型[1]。我國內蒙古自治區、吉林省、黑龍江省和新疆維吾爾自治區等地方為高發區，主要以羊種和牛種為主，其中以羊種侵襲力最強。布氏桿菌病臨床表現多種多樣，主要表現為發熱、乏力、多汗、關節疼痛，而神經系統的癥狀可為該病的唯一表現，也可是該病多系統癥狀中的一個，其全球范圍內發病率為1.7%～10%[2],病死率為0%～7%[3]。目前對于NB的發病機制尚不清楚，對吞噬細胞或內皮細胞的侵犯可能是導致中樞神經系統感染的機制之一[4]。布氏桿菌進入人體后先被吞噬細胞所吞噬，延淋巴管到達局部淋巴結，之后再向全身擴散。有研究[5]表明，已感染布氏桿菌的單核細胞或淋巴細胞能抵抗細胞凋亡，延長了受感染細胞的生存時間，增加中樞神經系統感染的危險。另外，布氏桿菌尚可通過直接細菌感染或內毒素引發炎癥免疫反應致使神經系統損傷。

NB主要累及周圍神經，中樞神經系統較少受累[6]，主要表現為腦炎、腦膜炎[7]，脊髓病變少見。孫菊萍[8]等報道了1例以脊髓病變為主要表現的布氏桿菌病，病例中患者影像學改變較輕，但有明顯的神經系統癥狀，而本文3例患者影像學均表現為脊髓長節段多發異常信號。宋秀娟[9]等報道過1例脊髓型布氏桿菌病，病例中患者亦出現胸2-11椎體水平脊髓內異常信號，與此相符，提示臨床癥狀與影像學表現并不存在平行關系。本文例2、例3患者病程中均有發熱、乏力、盜汗等全身癥狀，相對容易診斷，而例1中患者以腹脹和尿痛為主述，癥狀不典型，且病程中始終無發熱，容易漏診、誤診，所以臨床遇到脊髓炎性改變的病例，應追問流行病學接觸史，考慮布氏桿菌感染的可能。

目前NB的診斷標準[2]相對明確：(1)與布氏桿菌有直接或間接接觸;(2)出現神經系統功能缺損;(3)疾病早期腦脊液細胞數、蛋白輕度增多，糖、氯正常，后期腦脊液細胞數、蛋白中度增加，糖、氯下降;(4)血清凝集試驗陽性，腦脊液中發現布氏桿菌抗體或血、腦脊液中分離出布氏桿菌;(5)抗布病治療后臨床癥狀改善;(6)神經系統影像學改變。本文3例均符合NB診斷標準，但3位患者抗布氏桿菌病治療后復查腰穿，其中1例蛋白升高，1例細胞數升高，提示腦脊液蛋白、細胞數不能作為評估短期內治療效果的可靠指標。3例患者隨著抗布氏桿菌治療臨床癥狀均有明顯好轉，以臨床癥狀改善來評價治療效果較為可靠。例3患者病情較例1嚴重，但其腦脊液改變較輕，提示臨床癥狀與腦脊液蛋白等無明顯的平行關系，查閱文獻報道尚未發現與臨床癥狀相關性指標。

回顧3例的診治經過，其臨床表現、實驗室檢查及影像學檢查均無特異性，雖然血清等標本中分離出布氏桿菌是診斷布氏桿菌病的金標準，但其培養陽性率不足50%，NB其陽性率更低，故患者血或腦脊液的凝集試驗陽性有助于與其他中樞神經系統疾病相鑒別[10]。脊髓病變為主的NB需與結核性脊髓炎、脊髓血管畸形及多發性硬化等相鑒別：(1)結核性脊髓炎：髓內結核罕見，發病率占全身結核的0.02‰[11]，多由其他部位(主要為肺)的結核桿菌經血液或脊柱直接侵犯導致，出現進行性加重的脊髓橫貫性損害。腦脊液蛋白輕、中度升高，白細胞數輕度增多，以單核細胞為主。MRI表現為脊髓輕度腫脹，邊界模糊，增強掃描病變無明顯強化[12]，可伴脊柱骨質破壞。其臨床表現、影像學及腦脊液特點與布氏桿菌病相似，需結合血、腦脊液結核抗體、結核T斑點試驗、布魯氏菌凝集試驗或PCR定量、流行病學接觸史相鑒別。(2)脊髓血管畸形：該病發病率占脊髓疾病的2%～4%[13]，脊髓血管造影是其臨床診斷的金標準。可出現疼痛、運動障礙、感覺障礙和尿便障礙，病變多位于胸腰段，以脊髓背側多見，MRI可顯示畸形血管特征性的快速流空現象和畸形血管遠端髓內長T1、長T2信號改變，需結合臨床表現、影像學、腦脊液改變及診治經過相鑒別。(3)多發性硬化：多亞急性起病，具有時間和空間多發性，可累及脊髓出現相應臨床癥狀。腦脊液細胞數可輕度增高，多在15×106/L左右，很少超過50×106/L，腦脊液蛋白正常或輕度升高，降低者很少。Zeman等[14]認為細胞數大于33.3×106/L時應謹慎診斷多發性硬化。寡克隆區帶陽性是其重要特征，其陽性率可達95%，Shan[15]等認為陰性時診斷要謹慎。根據寡克隆區帶陰性，腦脊液改變特征，結合患者的病史及布氏桿菌凝集試驗結果，可與多發性硬化相鑒別。

對于NB的治療觀點較為統一，多采用多西環素(100 mg，2/d，靜點)和利福平(600 mg，1/d，口服)二聯用藥或在二聯用藥基礎上加用頭孢曲松鈉(2 g，2/d，靜點)的三聯用藥，而鹽酸環丙沙星、復方新諾明及鏈霉素可作為二線用藥。有文獻報道[16]糖皮質激素也可用于NB的治療，如本文中3例均使用激素治療，例1患者應用甲強龍沖擊治療，例2、例3患者應用地塞米松，癥狀都有明顯好轉，其主要作用在于減少炎癥反應，改善血腦屏障的通透性，但具體療程及用量尚未有規范化指導意見。對于NB的治療時間無統一意見，世界衛生組織推薦抗NB治療不少于6 w，有些學者認為療程不應短于8 w，亦有文獻報道療程不應少于4 m[6]，需根據患者病情及相關輔助檢查結果綜合分析。NB預后一般較好，但其復發率高達5%～10%[6]，可留有嚴重后遺癥。

NB臨床表現多樣、缺乏特異性，臨床醫生應提高對本病的認識，對有流行病學接觸史者應完善相關病原學檢查，早期規范治療，最大程度地改善預后。

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圖1 例1患者治療前胸椎MRI平掃：頸6-胸12椎體水平脊髓內條狀長T2異常信號;圖2 例1患者治療前胸椎MRI增強：頸7-胸10椎體水平脊髓后緣見迂曲條片狀異常強化影;圖3 例1患者治療44 d后胸椎MRI平掃：胸4-胸11椎體水平脊髓內可疑異常信號;圖4 例3患者治療前胸椎MRI平掃：胸3-胸12椎體水平脊髓稍增粗，其內見條片狀、界限不清長T2信號