經微導管持續泵入尿激酶治療靜脈竇血栓1例報告

姜 爽， 石明超， 邱寶瑩， 吳 江

顱內靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis,CVST)是由多種病因引起的腦靜脈回流受阻的血管疾病。以往因其病因復雜，發病形式多樣，臨床表現無特異性，診斷困難，容易漏診、誤診，死亡率較高[1]。近年來，隨著影像學技術的發展，提高了本病的發現率、診斷率。目前在治療方面除針對病因、降顱壓及對癥治療外,主要應用抗凝治療。隨著數字減影血管造影(digitalsubtraction angiography,DSA)技術的廣泛應用,血管內介入治療已成為CVST 的有效治療手段。本文報道1例經微導管持續泵入尿激酶治療CVST并明顯改善了患者預后的成功病例。

1 臨床資料

患者，女，44歲。因頭痛10 d，加重伴惡心嘔吐2 d，于2017年4月29日收入我院神經內科。患者緣于入院10 d前無明顯誘因出現頭痛，持續不緩解，以左側顳頂部為著，未予特殊治療。入院前2 d上述癥狀加重，伴有惡心、嘔吐，共嘔吐兩次。為進一步診治收入我院。病程中患者無發熱，無視物模糊，無飲水嗆咳及吞咽困難，無抽搐發作。既往：15 y前患門靜脈血栓、 顱內靜脈竇血栓，在我院治愈，未遺留后遺癥。4 y前患膽總管結石、胰腺炎。入院查體：血壓130/71 mmHg，心率83次/分，體溫36.7 ℃，神清語明，雙側瞳孔等大同圓，對光反射靈敏，視力粗測正常，眼底乳頭邊界清晰，生理凹陷存在，余腦神經檢查未見明顯異常。四肢肌力5級，肌張力正常，雙側病理征陰性，深淺感覺正常，無項強，雙側克氏征陰性。實驗室檢查：D-二聚體：651 μg/L↑。蛋白S：42.7%↓，抗磷脂綜合癥抗體：抗β2-糖蛋白I抗體101 RU/ml↑。抗凝血酶Ⅲ：75%↓。血栓彈力圖：凝血因子反應時間：3.3 min↓，血凝塊形成時間：0.9 min↓，綜合凝血指數：3.6↑。余檢驗大致正常。5月2日行腰椎穿刺：壓力340 mmH2O↑，腦脊液化驗：蛋白：0.54 g/L↑，余常規生化檢測未見異常。影像學檢查：頭部CT示左側橫竇和乙狀竇密度增高(見圖1)。頭部MRV示雙側橫竇、乙狀竇、竇匯顯影淺淡，部分未顯影(見圖2)。VISTA示雙側額葉皮質靜脈、上矢狀竇、竇匯、左側橫竇高信號，提示上矢狀竇、左側橫竇、竇匯、腦靜脈急性期靜脈竇血栓(見圖3、圖4)。頸部靜脈超聲示左側頸內靜脈回流障礙。臨床診斷為顱內靜脈系統血栓形成、易栓癥。治療經過：患者入院后即給予甘露醇等系統脫水降顱壓治療；5月2日起予以低分子肝素5000 IU每日2次皮下注射，1 w后患者頭痛、惡心癥狀未見明顯緩解。5月10日，患者行DSA提示上矢狀竇后部節段性閉塞、左側橫竇-乙狀竇閉塞(見圖5、圖6)。結合VISTA結果考慮右側橫竇-乙狀竇優勢引流，但患者15 y前患右側橫竇血栓，血栓機化導致右側橫竇回流不暢，但無急性期血栓形成。術中用SolitaireAB支架進行左側橫竇取栓，支架釋放后留置5 min，拉出支架并同時負壓抽吸Navien中間導管，可見支架上少許栓子附著；重復取栓步驟兩次，再次造影可見左側靜脈竇仍有大量血栓，考慮到患者栓子負荷較重，單純取栓效果欠佳，予以留置微導管，采用尿激酶持續泵入(尿激酶10萬U+ NS 40 ml，5 ml/h持續泵入)進行溶栓治療，持續48 h。5月12日，患者復查DSA示左側橫竇、乙狀竇顯影較前有所改善(見圖7)，頭部CT提示左側乙狀竇密度較前片有所減低(見圖8)。停止微導管尿激酶溶栓治療，并繼續給予低分子肝素皮下注射。術后患者頭痛癥狀逐漸緩解，不再嘔吐。5月22日復查腰穿壓力190 mmH2O，較前明顯好轉。5月25日患者復查血栓彈力圖綜合凝血指數CI 4.4↑，提示患者仍處于高凝狀態，考慮患者抗凝血酶Ⅲ低，肝素治療效果不理想，遂改為達比加群110 mg，每日2次口服。6月2日復查血栓彈力圖綜合凝血指數CI 2.9，較前明顯好轉，患者無頭痛、惡心癥狀，予出院。出院后1 m隨訪，患者無頭痛，無出血傾向，復查腰穿壓力160 mmH2O，頸靜脈超聲提示左側頸內靜脈回流障礙較前明顯改善。血栓彈力圖綜合凝血指數CI 1.9，處于正常范圍。出院后3 m隨訪，患者無頭痛，無出血傾向，血栓彈力圖綜合凝血指數CI 1.7，處于正常范圍。考慮患者既往有靜脈血栓病史，此次入院診斷為易栓癥，建議終生抗凝治療，并密切監測凝血指標、肝功能及有無出血傾向。

2 討 論

該患者主要表現為頭痛、惡心、嘔吐，既往有門靜脈血栓、靜脈竇血栓病史，結合蛋白S、抗凝血酶III降低，MRV、VISTA等影像學結果，診斷為顱內靜脈竇血栓形成、易栓癥。CVST的病因主要分為感染性和非感染性，其中易栓癥是顱內靜脈竇血栓形成的最常見的病因之一。常見遺傳性易栓癥的危險因素包括抗凝蛋白(抗凝血酶、蛋白C、蛋白S)缺陷以及活化的蛋白C抵抗、凝血酶原20210A基因突變、異常纖溶酶原血癥等[2]。在我國易栓癥遺傳性危險因素主要是抗凝蛋白缺陷，研究顯示[3]，深靜脈血栓中蛋白S、蛋白C和抗凝血酶3種遺傳缺陷發生率的總和為26.4%～35.7%。抗凝血酶除抑制凝血酶外,還抑制Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅶa等凝血因子,故在抑制血栓形成中起重要作用。蛋白C(PC)是蛋白C系統中重要組成部分,通過滅活FVa和FⅧ 而發揮抗凝活性,PS為PC的輔因子,可提高其活性,故PS缺陷也可導致血栓形成。本例患者15 y前靜脈系統血栓病史，但因當時檢測手段有限，未行易栓癥相關檢查，此次入院，相關檢驗提示抗凝血酶III、蛋白S缺乏，易栓癥診斷明確。結合其既往靜脈系統血栓病史，所以需長期抗凝治療。隨著臨床醫生對靜脈竇血栓與易栓癥的不斷探索和認識，超過20%的CVST患者可以檢測到易栓癥，提高對易栓癥的認識和篩查對于CVST的診斷及治療都具有重要意義[4]。

目前，抗凝是CVST的一線治療方法[5]。抗凝可預防血栓擴大，使大部分患者獲益，但這種方法起效慢，經充分的抗凝后仍有10%的患者預后不良[6]。如果傳統抗凝治療效果不明顯或癥狀進行性加重，可采取血管內介入治療[7]。本例患者的VISTA、DSA等影像學檢查提示其右側橫竇-乙狀竇為優勢引流，但因15 y前患右側橫竇血栓，血栓機化后導致右側橫竇纖細，引流不暢。此次上矢狀竇遠段、左側橫竇-乙狀竇急性血栓形成，經常規抗凝治療癥狀未見好轉且逐漸加重，結合患者顱內壓力明顯增高，遂給予患者左側橫竇機械性取栓后靜脈竇內留置微導管持續微量尿激酶溶栓治療。將微導管置入靜脈竇遠端持續泵入給藥，利用血流動力學使局部血栓達到較高的藥物濃度，且留置微導管持續小劑量溶栓治療，使藥物反復循環溶栓，減少溶栓劑的用量，避免大量應用溶栓藥物而引發局部出血的風險。一項研究提示經典大劑量尿激酶(注射大量尿激酶,一般25～50萬單位)溶栓治療方法，與靜脈竇留置微量泵持續小劑量尿激酶(10萬單位/24 h)溶栓治療相比較，都可以有效治療腦靜脈竇狹窄及血栓形成,但前者并發腦出血的風險較大,后者則有效規避了大量應用溶栓藥物的問題,在達到同樣療效情況下更為安全[8]。上述治療后，患者的臨床表現、DSA、CT等提示病情明顯好轉。隨訪3個月，癥狀未有復發。

近年來，隨著我們對CVST認識的不斷深入，注重了對其病因中易栓癥的篩查，對其選擇治療方案有重要的指導意義。對于需要長期抗凝治療的患者，應該密切監測其凝血指標，確保藥物療效和及早發現出血傾向。而介入治療的迅猛發展，也為CVST的治療提供更好的平臺。靜脈竇內局部留置微導管持續溶栓為靜脈竇血栓的治療提供了一個新的技術方法。

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圖1 頭部CT示左側乙狀竇密度增高；圖2 MRV示雙側橫竇、乙狀竇、竇匯顯影，顯影斷續、淺淡；圖3 VISTA T1序列示左側橫竇呈高信號(急性血栓形成)；圖4 Vista增強序列見左側橫竇內強化;圖5 術前DSA示左側橫竇-乙狀竇顯影斷續、淺淡；圖6 術前靜脈竇逆行造影見左側橫竇大量血栓形成；圖7 治療后DSA示左側橫竇、乙狀竇顯影較前明顯改善；圖8 治療后CT示左側橫竇密度明顯減低